Kevin J. Ford und Marla Feller Einleitung Die Netzhaut von Säugetieren ist seit langem ein Modellsystem für die Untersuchung der Entwicklung von neuronalen Schaltkreise im ZNS, weil die Erwachsenen Netzwerk gut organisiert ist in zelltypspezifische Schichten, und die Anatomie, Physiologie und Funktion vieler der Netzhautzelltypen ist gut charakterisiert. Ein Schwerpunkt der Forschung in der Netzhaut ist darauf gerichtet, zu verstehen, wie funktionalen Schaltungen während der Entwicklung entstehen. Die Entwicklung der Netzhaut erfordert mehrere Schritte. Der erste Schritt ist das richtige Verhältnis der 7 Zelltypen zu erzeugen, die die Netzhaut umfassen. Dieser Vorgang erfolgt in erster Linie durch Entstehung der korrekten Anzahl jedes Zelltyps. Nur haben Ganglionzellen ihre endgültige Anzahl von Zelltod reguliert, die die Anzahl von Ganglienzellen um mehr als 50% in einigen Arten reduziert. Der zweite Schritt ist für die Zellen in die richtige Lage zu migrieren. Der dritte Schritt ist für Neuronen synaptische Verbindungen mit anderen retinalen Neuronen zu bilden. Schließlich ist füreinige dieser Gruppen von synaptisch gekoppelten Zellen ist synaptic Verfeinerung notwendig, die Schaltungen zu erzeugen, die die Netzhaut Erwachsenen umfassen. . Der Prozess der neuronalen Migration in der Netzhaut ist seit der Zeit der Cajal der Schwerpunkt der Entwicklungsbiologen gewesen, der Golgi Färbetechniken verwendet (Fig. 1). Progenitor-Zellen in der neurepithelium die Oberfläche des Neuralrohr werden später die ventrikuläre Zone der optischen Vesikeln, Augenbecher und frühen Retina-Futter. Postmitotischen Zellen verlassen die ventrikuläre Zone eine von drei Zellschichten in der Netzhaut angebracht radial zu der anderen von der einen Seite der Netzhaut bleibt zu migrieren. Die neuronalen Zellen liegen auf verschiedenen Ebenen in der Retina und, wenn in der richtigen Position, ihre Verankerung radialen Verbindungen verlieren. Dann Polarität der differenzierenden Zellen auftritt und Dendriten und Axone wachsen in geeigneter Weise aus. Die Ganglionzellen sind die ersten, als erkennbare Neuronen mit Axone vorbei an den Sehnerv und zentrale Gehirn entstehenStrukturen (Fig. 1a und b). Dann amakrinen Zellen (Fig. 1c), Muller Zellen, bipolaren Zellen (Fig. 1d) und horizontalen Zellen in der richtigen Lage bilden, und schließlich Photorezeptoren bleiben die oberen Schichten der Leitung (Fig. 1e und f). Bevor die neuronalen Schaltkreise, die visuelle Verarbeitung zugrunde liegen entstehen, montiert der Retina und zerlegt eine Reihe von Zwischenkreisen. Diese transienten Verbindungen zwischen Zellen produzieren das Pflanzgut spontane Aktivität, die retinalen Wellen bezeichnet wird (Meister et al, 1991;.. Penn et al, 1994;. Feller et al, 1996). Da die Netzhaut entwickelt, so auch die Schaltungen, die retinalen Wellen zu Grunde liegen. Die frühesten spontanen retinalen Wellen werden über eine elektrische Kopplung zwischen den Zellen vermehrt. Dann rund um die Geburt in Mäusen, Wellen werden durch eine transiente Netzwerk hergestellt, bestehend aus cholinergen Verbindungen zwischen Amakrinzellen. Schließlich kurz vor der visuellen Verarbeitung beginnt, werden sie von Anfang glutamatergen Signal angetrieben. In diesem Kapitel werden wir diskutieren, wie diese Transienten SchaltungenZusammenbau der inneren plexiform Schicht (IPL) spezifische Muster neuraler Aktivität herzustellen, und wie sie von einem Kreislauf in den nächsten Übergang. Schließlich werden wir die Rolle der spontanen Aktivität bei der Gestaltung der Entwicklung des visuellen Systems innerhalb sowohl der Netzhaut und dem Gehirn zu diskutieren. Neurotransmittern und Früh Retinal Entwicklung früh in der Entwicklung, können Neurotransmitter fungieren in Abwesenheit von traditionellen Synapsen (Redburn und Rowe-Rendleman, 1996). Ultrastrukturell identifiziert konventionellen Synapsen innerhalb des IPL werden zuerst einige Tage nach der Geburt in Mäusen (Fisher, 1979) gebildet. Aber auch vor, dass es Beweise für Neurotransmitter. Im Folgenden die Rolle der frühen Neurotransmitter und ihrer Rezeptoren vor der Bildung von Schaltkreisen zu diskutieren, die Vision vermitteln. Acetylcholin Acetylcholin (ACh) Signalisierung spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Netzhaut. Vor der Bildung der Synapse, ist parakrine Wirkung von Acetylcholin wesentlich für die frühe Entwicklungs RegulierungEreignisse, wie die Regulierung des Zellzyklus (Pearson et al., 2002) und das Wachstum von Neuriten (Lohmann et al., 2002). Außerdem sind cholinergen Synapsen zu den frühesten bilden, um zu reifen und dadurch die frühesten funktionalen Schaltungen in der Netzhaut. ACh in der Netzhaut erzeugt wird allein durch einen Zelltyp, der starburst amakrinen Zellen (SAC), eine Art von amacrine Zelle für seine radial symmetrischen Prozesse genannt (Hayden et al., 1980). In der reifen Retina wirkt freigegeben ACh auf beiden muskarinischen und nikotinischen Rezeptoren die Antworteigenschaften von vielen verschiedenen Arten von Ganglionzellen (Masland und Ames zu modulieren 1976; Masland et al, 1984;. Schmidt et al, 1987;. Baldridge, 1996 ; Strang et al, 2005), aber es funktioniert nicht, die besonderen Schutzgebiete selbst (Zheng et al beeinflussen, 2004)... Jedoch während der Entwicklung nicht cholinerge Signal treten zwischen SACs (Zheng et al., 2004). Während der ersten Woche nach der Geburt in Mäusen, veröffentlicht ACh von FFH aktiviert nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) aufFFH Nachbar und führt daher zu einem cholinergen Netzwerk. Ein Schlüsselentwicklungsfunktion dieses cholinergen Netzwerk ist die Erzeugung von retinalen Wellen. Dieses Netzwerk wird bei der Geburt bei Mäusen und vermittelt die Entstehung und Ausbreitung von Wellen. Abgesehen von der Wirkung ACh auf ganglion und amakrinen Zellen über nikotinische Acetylcholinrezeptoren, es wirkt auch auf die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChR) vieler Zellen in der neuroblastischen Schicht (Wong, 1995; Syed et al, 2004a). (Abb. 2 ). Abbildung 2 zeigt die Wirkung von Acetylcholin auf Vorläuferzellen in rabbit Retina. Ein eintägiger alte Kaninchen Netzhaut wird mit Fura-2 geladen. Bilder zeigen Antworten auf Badanwendung von 200 uM Nikotin (Nic, links), die Nikotinacetylcholinrezeptoren aktiviert, oder 100 uM Carbachol (CCh, rechts), die muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren aktiviert. Rot zeigt an Zellen, die eine Erhöhung der intrazellulären Calcium hatte während blaue Zellen ohne Anstieg der intrazellulären Calcium (Angepasst von Wong, 1995) zeigt.Die mAChRs sind G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die in intrazellulären Calcium über die Freisetzung von Calcium aus internen Speichern zu einer Erhöhung, wie durch Liganden- oder spannungsaktivierte Kanäle Zustrom entgegengesetzt. Interessanterweise ist die ACh während retinalen Wellen Antriebe korreliert mAChR abhängige Calcium Transienten in undifferenzierten Zellen der ventrikulären Zone (Fig. 2) freigegeben (Syed et al., 2004a). Daher ist es möglich, dass durch retinale Wellen freigesetzt ACh daß induziert Signalisierung für frühen Phasen der Neurogenese wichtig ist und für die Zellmigration (Martins und Pearson, 2008). GABA GABA ist in mehr Zellen während der Entwicklung exprimiert als im Erwachsenenalter, was darauf hindeutet, dass es eine vorübergehende Rolle bei der Schaltung Bildung spielt (zur Übersicht siehe Sandell, 1998). Während der ersten paar Tage nach der Geburt in Kaninchen zeigt GABA eine hohe transiente Expression in der Ganglienzellschicht. Darüber hinaus zeigt die IPL von P0 Frettchen Marker für die bei der Synthese von GABA beteiligten Enzyme (Karne et al., 1997).Während der Entwicklung dient GABA zunächst Neuronen zu depolarisieren. Bei Aktivierung ionotrope GABA-Rezeptoren, GABA-A und GABA-C, flux Chlorid (Fig. 3A). Da die Chloridkonzentration retinalen Neuronen innerhalb Entwicklung aufgrund der niedrigen Expression des Kaliumchlorid-co-transporter hoch ist, führt KCC2, Rezeptoraktivierung zu einem Ausströmen von negativ geladenen Chloridionen durch die offenen Kanäle und somit bewirkt eine Depolarisation der Zelle (Fig. 3A, B links). KCC2-Expression nimmt allmählich während der ersten zwei Wochen nach der Geburt in Mäusen (Zhang et al., 2006). So gibt es einen "Schalter" aus der Anregung zu einer Hemmung als das Umkehrpotential für Chlorid unter den Schwellenwert sinkt Aktionspotentiale für das Brennen (Abb. 3 A, B rechts). In Schildkröte Retina korreliert die Zeitsteuerung des GABA-Schalter mit einer Abnahme in ausbreitende spontane Aktivität (Sernagor et al., 2003), was darauf hindeutet, dass GABA Depolarisation spielt eine Rolle in dieser Ausbreitungs. In Säugetiernetzhaut spielt GABA eine untergeordnete Rollekorreliert spontane Aktivität während der exzitatorischen Periode (Feller et al, 1996;. Syed et al, 2004b;.. Wang et al, 2007). Doch nach dem GABA-Schalter, nimmt GABA die hemmende Wirkung auf eine herausragende Rolle bei der spontanen Aktivität zu gestalten. GABA-A-Rezeptoren Blocking erhöht die Häufigkeit spontaner retinalen Wellen (Syed et al, 2004b;.. Blankenship et al, 2009). Was liegt unter dem Schalter der Aktion des GABA von depolarisierenden zu Hyperpolarisieren? Mehrere Umweltfaktoren, einschließlich neuronaler Aktivität (Leitch et al., 2005), wurden in dem Timing dieses Schalters in der Netzhaut gebracht. Eine kürzlich veröffentlichte Studie akut isolierten Netzhäuten von Knockout-Mäusen und pharmakologische Manipulationen in retinalen Explantate verwendet zeigt, dass der Zeitpunkt des GABA-Schalter in retinalen Ganglienzellen durch Blockieren bestimmter Neurotransmitter-Rezeptoren oder globale Aktivität nicht beeinflusst wird (Barkis et al., 2010) (Abb. 4 ). Gereinigtes retinalen Ganglionzellen bleiben muscimol für mindestens zwei Wochen depolarisiert inKultur (Bild 4, rechts), was darauf hinweist, dass die GABA-Schalter nicht autonom zell. Gereinigtes Ganglionzellen co-kultiviert mit anderen Netzhautneuronen auch durch muscimol depolarisiert bleiben (Abb. 4, Mitte). Doch aus dem Colliculus superior Kultivierung gereinigt Ganglionzellen mit dissoziierten Zellen (Abb. 4, rechts) oder gereinigte Ganglionzellen mit Medien bedingt durch Colliculus Kulturen Behandlung (Abb. 4C, rot), führt zu einem Wechsel auf die Hemmung von Muscimol nach zwei Wochen lang in Kultur, was darauf hinweist, dass ein diffusionsfähiges Signal unabhängig von lokalen Schaltungsaktivität die Reifung von GABAergen Übertragung regelt. Glutamate Glutamaterge Signalisierung ist der letzte in der IPL zu entwickeln. Glutamate freigesetzt wird in erster Linie von einer bipolaren Zellen und einer kleinen Untergruppe von Amakrinzellen (Haverkamp und Wässle, 2004; Johnson et al., 2004). Bei Mäusen exprimieren die Axone der bipolaren Zellen zunächst VGLUT1, das Enzym verantwortlich für die Verpackung von Glutamat in Vesikel, etwa eine Woche nach der Geburt (Johnson et al.,2003). Obwohl ribbon Synapsen zwischen bipolaren Zellen Axonen und Dendriten amakrinen und Ganglionzellen, bis 11 Tage nach der Geburt nicht bilden (Fisher, 1979), können glutamatergen Ströme vorher gemessen werden (Johnson et al, 2003;.. Blankenship et al, 2009). State-of-the-art-transgenen und Bildgebungstechniken haben die Verteilung von glutamatergen Synapsen auf Ganglionzellen und zwischen bestimmten Subtypen von bipolaren und Ganglionzellen gekennzeichnet (Morgan et al, 2008;. Kerschensteiner et al., 2009). Vor der funktionelle Reifung der bipolaren Zell ribbon Synapsen und lange vor der strukturellen Reifung der dendritischen Ganglionzellen Arbor, adult artige Muster der glutamatergen Synapsen zu sehen. Jedoch zwischen einigen Subtypen von bipolaren und Ganglionzellen, scheint es eine Aktivität abhängig Remodeling dieser Synapsen zu sein (Kerschensteiner et al., 2009) Spontan Aktive Synaptische Circuits in der Inner Plexiformschicht Retinal Waves Vor der Photorezeptor Reifungsund Augenöffnung, periodisch retinalen Ganglionzellen Feuerstöße von Aktionspotentialen in der Größenordnung von einmal pro Minute. Diese spontane rhythmische Aktivität wurde zum ersten Mal in der fötalen Rattenjungen gemessen und es wurde gefunden unter benachbarten Ganglionzellen (Galli und Maffei, 1988) stark korreliert werden. Die extrazelluläre Aufnahmen ein Multielektrodenarray mit (Meister et al., 1991) (Film 1) und Abbildung von Kalzium Transienten (Movie 2) im Zusammenhang mit Ausbrüchen von Aktionspotentialen (Wong et al, 1995;.. Feller et al, 1996) haben gezeigt, dass diese spontanen Bursts von einer Zelle zur nächsten in einer wellenförmig ausbreiten. Diese Netzhaut Wellen sind ein extrem robustes Phänomen, in einer großen Vielfalt von Wirbeltieren beobachtet, einschließlich Küken, Schildkröte, Maus, Kaninchen, Ratten, Frettchen und Katze (Wong, 1999). Film 1. Multi-Elektroden-Array Aufzeichnung von cholinergen Wellen. 512 Elektroden-Array von der Maus auf 37 ° Aufnahme. Jeder Punkt steht für Mehrfach-Aktivität auf einer Elektrode an dieser Stelle aufgezeichnet. Die Größe derPunkt ist zu der Amplitude des Signals proportional, und die Farbe ist auf die Frequenz des Signals proportional. Film ist 5 × normaler Geschwindigkeit. Von Stafford et al, 2009. Quicktime-Film-Download zur Verfügung. Film 2. Calcium Imaging von cholinergen Wellen. P3 Maus Netzhaut mit Oregon Green-Bapta-01.00 geladen. Die Wiedergabe 10x, Größe 800 × 600 um. Quicktime-Film-Download zur Verfügung. Retinal Wellen anhalten für längere Zeit während der Entwicklung, wie in 5 jedoch dargestellt ist, wie die Netzhaut reift, die Schaltung diese retinalen Wellen Änderungen zugrunde liegen. Somit ist die Wellenerzeugungsschaltungen durchläuft drei Phasen, was die Art der Verbindungen und die Zellen, die beteiligt sind (Fig. 5). Embryonale Wellen Die frühesten Wellen bei Säugetieren aufgenommen werden gedacht, über Gap Junctions propagiert werden. Retinal Wellen vor Embryonaltag 23 in rabbit persistieren in Gegenwart von Antagonisten ionotropen GABA, Glycin, ACh und Glutamat-Rezeptoren, sind aber vollständig blockiert durch18β-GA, ein Blocker des Gap Junction Kopplung (Syed et al., 2004b). Ebenso Mäuse vor der Geburt weisen Wellen, die zu chemischen Übertragung unempfindlich sind Antagonisten (Bansal et al., 2000). Wie Wellen ausgelöst werden und in dieser frühen Phase der Entwicklung propagiert ist noch nicht klar. Während der ersten Woche nach der Geburt in Frettchen und Maus, Neurobiotin Kopplung zwischen Ganglionzellen des gleichen Subtyps und Amakrinzellen wurde gesehen (Penn et al, 1994;.. Singer et al, 2001). Jedoch ist Ganglionzellen Kopplungs zunächst schwach und wird stärker mit dem Alter, während die von den Wellen erzeugten Korrelationen werden schwächer mit dem Alter (Wong et al., 1993). Zusätzlich wird tracer Kopplungs hauptsächlich zwischen retinalen Ganglionzellen desselben Subtyps und viele andere Ganglionzellen sind nicht gap junction gekoppelt gefunden. Somit bleibt die Frage der Wellenausbreitung in diesem frühen Netzwerk noch erforscht werden. Neurotransmittern spielen eine modulatorische Rolle während der frühen Phase Wellen. Zu den frühesten Zeiten studierte inchick Retina (E8-E11), nimmt Wellenfrequenz in Gegenwart eines ACh-Antagonisten und nimmt mit ACh-Agonisten aber Wellen nicht blockiert werden. Diese Wellen sind nicht betroffen von GABA-A und Glutamat-Rezeptor-Antagonisten (Catsicas et al., 1998). In ähnlicher Weise werden embryonale Wellen in Maus in ACh-Rezeptor-Antagonisten reduziert (Bansal et al., 2000). Zusätzlich in Kaninchen, werden frühzeitig Wellen durch die Aktivierung von GABA-B-Rezeptoren blockiert sind und in der Frequenz durch die Hemmung dieser Rezeptoren erhöht (Syed et al., 2004b). Cholinergen Wellen Mehrere experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die chemische synaptische Übertragung eine Voraussetzung für cholinergische Wellenausbreitung ist. Zunächst zeigen die gleichzeitige ganze Zelle voltage clamp Aufnahmen von Ganglionzellen, dass Erhöhungen der [Ca2 ] i korreliert über Zellen, die durch Verbindung der synaptischen Eingänge angesteuert werden (Feller et al., 1996). Zweitens sind die Verbindung postsynaptischen Ströme von Ganglionzellen gemessen werden durch Badanwendung von Cd2 blockiert, einem Blocker von CalciumKanäle, die mit Transmitterfreisetzung (Feller et al., 1996) verbunden sind. Drittens, die periodische Ca2 ansteigt, Aktionspotentialen, und die Verbindung postsynaptischen Ströme zugeordnet Wellen können alle durch eine Vielzahl von nAChRs Antagonisten blockiert werden (Feller et al, 1996;. Penn et al., 1998). Schließlich genetische Deletion der beta2-Untereinheit des nAChR-Rezeptor (Bansal et al., 2000) oder das Löschen des Enzyms verantwortlich für die Synthese von ACh (Stacy et al., 2005) führt zu der Störung der normalen Wellen während der ersten Woche nach Geburt. Die Raum-Zeit-Eigenschaften der cholinergen retinalen Wellen wurden durch Fluoreszenz-Bildgebung von Calciumindikatoren gut charakterisiert worden, die eine zuverlässige Marker der Zell Depolarisationen sind (Fig. 6 schematisiert diese Wellen (Feller et al., 1997). Waves initiieren in kleinen Clustern von koaktive Neuronen und dann ausbreiten räumlich begrenzten Bereichen der Netzhaut. Initiationsstellen und Wellen Grenzen sind zufällig über einem bestimmten Netzhaut verteilt, was darauf hinweistdass die globalen Muster der Wellen nicht von festen Strukturen, wie beispielsweise Schrittmacherzellen oder durch wiederholte Aktivierung der gleichen Cluster von Neuronen bestimmt. Stattdessen werden die Ausbreitungs Grenzen der Wellen teilweise durch welleninduzierten feuerfesten Bereiche bestimmt, die für 40-50 Sekunden. Diese Beobachtungen haben zu der Hypothese geführt, dass jeder Bereich der Netzhaut mit gleicher Wahrscheinlichkeit zu initiieren oder eine Welle ausbreiten und damit die globalen räumlichen Muster der Wellen werden durch die lokale Geschichte der retinalen Aktivität bestimmt (Feller et al., 1997). Jüngste Studien in Kaninchen (Zheng et al, 2004;.. Zheng et al, 2006) und Maus (. Ford et al 2012) Netzhaut haben die zellulären Eigenschaften von Starburst-Amakrinzellen (FFH) ergab, die Zelltyp, der zu cholinergen gibt Wellen (Fig. 7). Identifizieren SACs in Maus Retinae wurde durch die Verwendung einer Linie von Mäusen erleichtert, in dem GFP in SACs exprimiert wird (mGluR2-GFP, 7A). Mit Kalzium-Imaging, spontane Depolarisationen einzelner FFH warenin Abwesenheit von synaptischen Erregungs (7A) beobachtet, was darauf hinweist, dass SACs selbst kann die Quelle der Initiation für Wellen sein. Gepaart Aufnahme zwischen FFH ergab gegenseitige cholinerge Transmission (7C), was darauf hinweist, dass Wellen werden über diese langsam, erregende Verbindungen zwischen benachbarten FFH propagiert. Schließlich werden gedacht Wellen Grenzen von einer langsamen After-Hyperpolarisierung in den SACs zu ergeben, die während der Wellen (7B) im Verlauf von zehn Sekunden nach der Depolarisation erholt. Cholinergen Wellen können eine Rolle bei der Beendigung frühen Stadium Gap-Junction-vermittelten Wellen spielen. Knock-out-Tiere, die nAChR-Untereinheiten noch zeigen Wellen ähnliche Aktivität unter bestimmten Aufnahmebedingungen, wie erhöhter Temperatur [alpha3 fehlt (- / -): (. Bansal et al, 2000), Beta-2 (- / -) (Sun et al ., 2008;. Stafford et al, 2009)]. Diese Aktivität wird durch gap junctions wahrscheinlich vermittelt (Sun et al., 2008). Darüber hinaus ist eine Studie, die einen genetischen Modells, das ChAT in einem großen beseitigtTeil der Netzhaut gefunden normalen cholinergen Wellen im verschont Region, aber Ausgleichswellen in der Region fehlt ChAT (Stacy et al., 2005). Diese Untersuchungen deuten auf eine sequentielle Reifung der retinalen Schaltungsanordnung, die auf Checkpoints beruht Übergänge von einer Stufe (gap-junction-vermittelten Wellen) zum nächsten (cholinerge Übertragung vermittelter Wellen) zu machen. Diese Art von Checkpoint Modell der neuronalen Entwicklung (Ben-Ari und Spitzer, 2010) wird weiter durch die Demontage des cholinergen netzgestützt für glutamatergen Signalisierung (Blankenship und Feller, 2010) zu machen. Glutamaterge Wellen Die synaptischen Schaltung, die retinalen Wellen treibt ändert postnatal. Obwohl retinalen Wellen früh in der Entwicklung cholinergen Neurotransmission erfordern, Studien bei älteren Frettchen, Kaninchen und Maus zeigen, dass Wellen an cholinerge Antagonisten unempfindlich geworden und können durch Glutamat-Rezeptor-Antagonisten (Bansal et al, 2000 blockiert;. Wong et al., 2000; Zhou und Zhao, 2000). Dieser Schalterin der erforderlichen Sender tritt im Alter, dass die bipolare Zellen ihre ursprüngliche synaptische Verbindungen mit Ganglionzellen und konventionellen Synapsen zwischen amacrine und Ganglionzellen werden morphologisch reifen und zahlreiche machen. Dieser Zeitpunkt lässt vermuten, dass vielleicht Wellen durch Neurotransmitter nur vermittelt werden, wenn die ersten Synapsen bilden. Glutamaterge Wellen haben unterschiedliche räumliche und zeitliche Merkmale. Anders als cholinerge Wellen, die Korrelationen in allen benachbarten Ganglionzellen unabhängig vom Subtyp fahren, treten glutamatergen Wellen häufiger in OFF-Zellen als in ON-Zellen (Wong und Oakley, 1996) (Abb. 8). Wellen treten in schnellen Cluster durch Zeiten der Stille Dauer ca. 1 Minute getrennt (Blankenship et al., 2009). Innerhalb von Clustern besteht ein deutliches Muster des Brennens in dem EIN- und AUS abwechselnde Zellen in den Feuersalven von Aktionspotentialen (Kerschensteiner und Wong, 2008) (Abb. 8). Diese räumlichen und zeitlichen Eigenschaften werden durch hemmende Schaltungen wesentlich geprägt.Blockierungs ionotropen GABA-Rezeptoren erhöht Wellenfrequenz (Fischer et al., 1998). Glycin-Rezeptoren blockiert tut das gleiche, aber beseitigt auch die asynchrone Brennen zwischen ON und OFF-Zellen. Ähnlich wie bei dem Übergang von Gap-Junction zu cholinergen Wellen, der Beginn der glutamatergen Wellen können eine aktive Rolle bei der Demontage der cholinergen Schaltungen (Blankenship und Feller, 2010) spielen. Mäuse, denen das vesikuläre Glutamattransporter VGLUT1 fehlt fehlt Glutamatfreisetzung aus bipolaren Zellen. Jedoch haben diese Mäuse noch retinalen Wellen während der Zeit, littermate Kontrolltiere glutamatergen Wellen haben. Interessanterweise sind diese Wellen in den Knockout-Mäusen VGLUT1 unbeeinflußt von Glutamat-Rezeptor-Antagonisten werden aber von nAChR-Antagonisten blockiert (Blankenship et al., 2009). So ist aus der bipolaren Zellen signalisiert Glutamat scheint notwendig, um die cholinerge Netzwerk Abbau. Es gibt einige Hinweise, dass die Übergänge zwischen den verschiedenen Stromkreisen, die Wellen zu vermitteln sindverbunden. Vor der Geburt Wellen werden gedacht, über Gap-Junctions zwischen Ganglionzellen zu propagieren (Abb. 9A, links). Von postnatalen Tag 1-10 Wellen werden über SAC Freisetzung von Acetylcholin auf andere FFH (9A, Mitte, schwarzer Kasten) propagiert. Acetylcholin depolarisiert auch Ganglionzellen. Während dieser Phase der Entwicklung wird die Gap-Junction-Signalisierung zwischen Ganglionzellen reduziert (9A, Mitte, roter Kasten). Von P10-P15 lösen bipolaren Zellen Glutamat Wellen in einem Mechanismus zu propagieren, die gedacht wird, Spill-over von Glutamat beteiligt benachbarten bipolaren Zellen zu erregen (Abb. 9A rechts, schwarz-Box). Cholinergen Signalisierung zwischen FFH reduziert wird (Abb. 9A rechts, roter Kasten). Genetische Störung des cholinergen oder glutamatergen Wellen führen zu einer verlängerten Wirkung der vorherigen Wellenerzeugungsschaltung (Fig. 9B). In Wildtyp-Mäusen Gap-Junction-vermittelten Wellen (grau) werden durch cholinerge Wellen (blau), gefolgt bei P0 beginnen, dann glutamatergen Wellen (grün) bei P10. Bei Mäusen, die Beta2 Untereinheit des fehlendenNikotinacetylcholinrezeptor, Gap-Junction-vermittelten Wellen bestehen, bis ~ P8. vesikulären Glutamattransporter VGLUT1, cholinerge Wellen bestehen bleiben durch die zweite Lebenswoche in Mäusen fehlt. Gap Junctions und Wellen Gap Junctions sind vermutlich eine Rolle bei der Erzeugung von embryonalen Wellen zu spielen, wie oben beschrieben. Bei späteren Zeiten bei Säugetieren jedoch gap junctions auch eine untergeordnete Rolle bei der Ausbreitung von retinalen Wellen spielen. Gap Junction-Antagonisten reduzieren oder blockieren teilweise retinale Wellen nach der Geburt bei Mäusen (Singer et al., 2001) und in späteren Stadien bei Kaninchen (Syed et al., 2004b), wenn Wellen hängen entscheidend von der chemischen Übertragung. Allerdings haben diese Antagonisten auch mehrere unspezifische Effekte, so dass diese Ergebnisse nicht schlüssig sind. Ein anderer Ansatz ist, Mäuse zu untersuchen, in denen spezifische Connexine genetisch deletiert sind (Fig. 10). Vorprägungen von Connexinen 36 und 45, die beiden großen gap junction bilden Connexinen im IPL, haben eine normale Wellenausbreitung (Abb. 10 A), aber das Brennenzwischen den Wellen in den späteren Phasen erhöht wird (10B). Glutamatergen Wellen und das Brennen zwischen den Wellen wird durch die Anwendung einer bipolaren Zelle Synapse Antagonisten DNQX und AP5 eliminiert, was darauf hinweist, dass die bipolare Eingangs für die Erzeugung von Wellen, wie in Wildtyp-Retinas wichtig ist (Blankenship et al., 2011). Im Gegensatz dazu wurden in der Küken Retina, Gap Junctions gefunden in allen Altersgruppen in der Wellenerzeugung beteiligt zu sein. Octanol, eine signifikante Inhibitor der Wellen in E8 chick Retina beschränkt tracer Kopplung zwischen Ganglion Zellen und anderen Zelltypen jedoch nicht zwischen Ganglionzellen selbst, was anzeigt, dass die Schaltung diese Wellen vermittelnden Zellen anderen beinhaltet als Ganglionzellen (Catsicas et al., 1998) . IV. Rolle der Aktivität bei der Bildung von visuellen Schaltung spontane Aktivität in der sich entwickelnden Retina auftritt, während funktionelle Schaltungen innerhalb der Netzhaut bilden und die Vorsprünge von der Netzhaut durchlaufen Verfeinerung an ihren Zielregionen im Gehirn. Welche Rolle retinalenWellen spielen die Schaltungen in Bildhauerei, die Vision vermitteln? EIN / AUS-Schaltkreis innerhalb der Netzhaut zwei Teilschaltungen, die gut sind in der Retina erwachsener gekennzeichnet sind die EIN- und AUS-Bahnen. Die Klassen von bipolaren Zellen, die Reaktionen auf das Auftreten der Licht (ON Erwiderungen) übertragen unterscheiden sich von denen, die Antworten auf die Einstellung der Licht (OFF Erwiderungen) übertragen. Diese EIN und AUS-Schaltungen haben Ganglionzellen Dendriten, Amakrinzell Prozesse und Bipolarzelle Eingänge, die voneinander in physisch getrennt sind, was sind die Ein- und Ausschaltzeiten Schichten des IPL genannt. Die Bildung dieser EIN- oder AUS-Schaltungen beinhaltet die dendritischen Reifung von Ganglion Zelltypen. Die Dendriten der meisten retinalen Ganglionzellen verzweigen diffus im IPL vor ihrer Dendriten deutliche Lamina zu beschränken (Bodnarenko et al, 1999;. Bansal et al, 2000;. Sernagor et al, 2001;. Xu und Tian, 2004; Coombs et al ., 2007; Kim et al, 2010) (Bild 11)... Einige Studien haben vorgeschlagen, dass dieseSegregation von Ganglionzellen Dendriten in ON und OFF Schichten beinhaltet bipolare Zellaktivität. Zunächst wird diese Trennung verhindert, indem APB Anwendung ON bipolaren Zellen während der Zeit der glutamatergen retinalen Wellen (Abb. 12) hyperpolarisieren (Bodnarenko und Chalupa, 1993; Bodnarenko et al., 1995). Zweitens Mäuse, die den MHCI Rezeptor CD3zeta fehlt und somit glutamatergen retinalen Wellen verändert Display haben Ganglionzellen mit reduzierter dendritischen Motilität und diffuser Dendriten innerhalb der IPL (Xu et al., 2010) (Abb. 11). Allerdings sind nicht alle Manipulationen der spontanen retinalen Aktivität während der Entwicklung verändern dendritischen Schichtung. synaptische Freisetzung von Glutamat Verhindern von ON bipolaren Zellen durch Tetanustoxin exprimieren, nicht die Schichtung der Ganglionzellen Dendriten zu verhindern, aber es Synapsenbildung auf die ON bipolaren Zellen reduzieren (Kerschensteiner et al., 2009). Gibt es eine Rolle für cholinerge Wellen in dieser Ganglionzellen Schichtung Prozess? Mehrere Studien deuten darauf hin,die es gibt. Erstens reduziert auf den Dendriten von Ganglionzellen (Wong und Wong, 2001), was zeigt, dass cholinerge Wellen strukturelle Veränderungen in Dendriten nAChRs während der Periode des cholinergen Wellen blockiert antreiben kann die Motilität von filipodia. Zweitens Studien in Schildkröte zeigen, dass cholinerge Blockierung Wellen mit nAChR-Antagonisten empfänglich Feldgrößen (Sernagor und Grzywacz, 1996) reduziert. Schließlich Mäuse die beta2-Untereinheit des nAChR weisen eine Verzögerung in, aber nicht eine Abwesenheit, die feine Schichtung der Ganglionzellen Dendriten fehlt (Bansal et al., 2000). Diese Ergebnisse zeigen, dass cholinerge Wellen beeinflussen das Auswachsen von Ganglionzellen Dendriten, aber sie sind nicht der primäre Faktor, der ihre endgültige Organisation diktiert. Verfeinerung der retinalen Projektionen Retinal Axone durchlaufen eine Periode der Verfeinerung, bevor Vision beginnt. Bei der Geburt in Mäusen Axone von beiden Augen befinden sich in Regionen der dorsalen lateralen geniculate Nukleus des Thalamus überlappen. Um etwazwei Wochen nach der Geburt, trennen sich die Axonterminalen von den Ganglionzellen jedes Auges in nicht überlappende Regionen. In ähnlicher Weise innerhalb des Colliculus superior, erweitern retinalen Axone bei der Geburt über die gesamte Fläche des Colliculus. Doch im Laufe von etwa einer Woche zurückziehen diese Axone in die entsprechenden retinotopic Regionen und ausgiebig in einem kleinen Zielzone verzweigen. Diese Prozesse der Augenspezifische Segregation und retinotopic Karte Verfeinerung treten während der Zeit der retinalen Wellen. So hat die Hypothese heraus, dass Wellen Cues in ihrem Aktivitätsmuster zur Verfügung stellen könnte, diese Entwicklungsprozesse zu unterweisen. Die Verfeinerung der retinalen Projektionen an das Gehirn gedacht wird durch die präzise Initiation, die Ausbreitung und Abschlusseigenschaften von cholinergen Wellen angetrieben werden (für einen Überblick siehe Huberman et al., 2008). Die periodische Einleitung von Wellen induziert Depolarisationen und Calcium-Transienten, die abgestimmt werden können Axon Führung zu fahren (Pfeiffenberger et al.,2006; . Nicol et al, 2007) und Plastizität Mechanismen (Butts et al, 2007;. Shah und Crair, 2008). Ausbreitungsgeschwindigkeit setzt die Zeitskala, über die benachbarte Zellen korreliert sind, und kann somit für retinotopic Karte Verfeinerung von entscheidender Bedeutung sein (Chandrasekaran et al., 2007). Die räumliche Ausdehnung der Wellenausbreitung wurde für den Aufbau Auge spezifische Segregation der retinalen Eingänge innerhalb des Thalamus (Xu et al., 2011) wichtig erwiesen. Retinal Wellen bestimmen die endgültige Größe der Beendigung Zonen der retinalen Projektionen zu den Colliculus superior (SC, 13A). Focal Markierung von retinalen Ganglienzellen mit Dil Etiketten in Netzhaut (Retina) gibt kleine Zielzonen in Colliculus superior (WT, Abb. 13A, links). In Knockout-Mäusen fehlt normalen cholinergen Wellen (β2-nAChR KO, Abb. 13A Mitte), sind Abschlusszonen weniger kompakt. Rettung des β2-nAChR-Gens in einer Untergruppe von Netzhautzellen (Abb. 13 β2 tg) produzieren kleine Wellen, die normale retinotopic Karte Verfeinerung zur Rettung ausreichen.Retinal Wellen auch eine Rolle in der Augenspezifische Segregation von retinaler Ganglionzellen Projektionen zum Corpus geniculatum laterale des Thalamus (Abb. 13b) spielen. In Wildtyp-Mäusen, gibt es kaum Überschneidungen zwischen ipsi- und kontralaterale Projektionen. Mäuse cholinergen Wellen fehlt (β2 KO) und Mäuse mit kleinen Wellen (β2 tg) haben deutlich überlappende Vorsprünge von beiden Augen. Retinal Wellen auch eine Rolle in der Augenspezifische Segregation von retinaler Ganglionzellen Projektionen zum Corpus geniculatum laterale des Thalamus (Abb. 13b) spielen. In Wildtyp-Mäusen, gibt es kaum Überschneidungen zwischen ipsi- und kontralaterale Projektionen. Mäuse cholinergen Wellen fehlt (β2 KO) und Mäuse mit kleinen Wellen (β2 tg) haben deutlich überlappende Vorsprünge von beiden Augen. Schlussfolgerung V. Die neuronalen Schaltungen innerhalb der inneren Plexiformschicht sind hoch organisiert, so dass sie ein ideales System für die Untersuchung von Schaltungsbildung machen. Zu verstehen, wie diese organisierte Struktur und komplizierte Anbindung entstehen währendEntwicklung ist ein wichtiges Unterfangen. Es ist klar, dass auf dem Weg um die Schaltungen zu bilden, die Vision vermitteln, die Netzhaut, eine Reihe von Zwischenkreisen erzeugt, die spontane Aktivität erzeugen. Diese vorübergehend Schaltungen werden dann abgebaut, wie die Netzhaut reift. Während ihrer kurzen Existenz, spielen diese vorübergehenden Netzwerke eine wichtige Rolle bei der Schaltungen Gestaltung sowohl innerhalb der Netzhaut und von der Netzhaut zum Gehirn. Eine Fülle von neuen Werkzeugen wird den Weg zu einem besseren Verständnis führen, wie diese neuronalen Schaltkreise entwickeln. Mehrere neuere Studien haben Linien von Mäusen, die mit GFP oder Cre-Rekombinase-Expression identifiziert, die auf bestimmte Klassen beschränkt ist und auch auf Teilmengen von retinalen Neuronen. Die Fähigkeit, die Aktivität bestimmter Komponenten eines neuronalen Schaltung zu identifizieren und zu verändern, werden zukünftige Experimentatoren erlauben zu beobachten, wie diese Schaltungen bilden und welche Rolle spontane Aktivität in ihrer Bildung spielt zu fragen. Referenzen Baldridge WH (1996) Optische Aufnahmen von derAuswirkungen von cholinergen Liganden an Neuronen in der Ganglienzellschicht der Netzhaut von Säugetieren. 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Derzeit Marla untersucht die Mechanismen der Erzeugung dieser hoch gemusterten Aktivität zugrunde liegen und die Erforschung der Rolle, die sie bei der Entwicklung spielt und Gestaltung von Ganglion-Zellreaktionen, insbesondere erzeugt die von einem cholinergen Amakrinzell Netzwerk. Dr. Kevin Ford erhielt seine B. S. in Biologie von der UC San Diego im Jahr 2005 hat er seine Diplom-Arbeit mit Marla Feller zunächst an der UC San Diego und dann UC Berkeley, empfängt seinen Ph.D. in Molekular- und Zellbiologie an der UC Berkeley im Jahr 2011. Während seiner Diplom-Karriere, erforscht er diezellulären Mechanismen retinaler Wellen in der Entwicklung der Maus Netzhaut zugrunde liegen. Er ist derzeit noch in Marlas Labor in Berkeley