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Neurologie. Juni 2010 8; 74 (23): 1852-1859. doi: PMCID: PMC2882221 Eine Phase-I / II-Studie mit ansteigender Dosis von Vitamin D3 und Kalzium bei Multipler Sklerose, MD, MSc, FRCPC, MSc, MLT, PhD, MD, MSc, FRCPC, MD, PhD, MSc, PhD, MS, MSc, FRCPC, und, MS, MSc, FRCPC Dieser Artikel wurde in PMC anderen Artikeln gewesen. Zusammenfassung Ziel: Niedrige Vitamin-D-Status wurde mit Multipler Sklerose (MS) Prävalenz und Risiko, aber das therapeutische Potenzial von Vitamin D in den etablierten MS wurde nicht erforscht in Verbindung gebracht worden. Unser Ziel war es, die Verträglichkeit von hochdosierten oralen Vitamin D und seine Auswirkungen auf biochemische, immunologische und klinische Ergebnisse bei Patienten mit MS prospektiv zu bewerten. Methoden: Eine offene randomisierte prospektive kontrollierte 52-wöchige Studie Patienten mit MS angepasst für demografische und Krankheitsmerkmale, mit der Randomisierung bis zur Behandlung oder Kontrollgruppen. Die Behandlung erhielten die Patienten Vitamin-D-Dosen eskaliert bis zu 40.000 IE / Tag über 28 Wochen Serum 25-Hydroxy-Vitamin D zu erhöhen[25 (OH) D] schnell und zu bewerten Verträglichkeit, gefolgt von 10.000 IE / Tag (12 Wochen) und ferner downtitrated auf 0 IU / Tag. Calcium (1200 mg / Tag) wurde während des gesamten Prozesses gegeben. Primäre Endpunkte waren mittlere Veränderung des Serum-Calcium bei jeder Vitamin D-Dosis und ein Vergleich von Serumcalcium zwischen den Gruppen. Die sekundären Endpunkte umfassten 25 (OH) D und andere biochemische Maßnahmen, immunologische Biomarker, Rückfall Ereignisse und Expanded Disability Status Scale (EDSS) Partitur. Ergebnisse: Neunundvierzig Patienten (25 Behandlung, 24 Kontrolle) wurden eingeschrieben [Alter 40,5 Jahre bedeuten, EDSS 1,34 und 25 (OH) D 78 nmol / L]. Alle Kalzium bezogene Maßnahmen innerhalb und zwischen den Gruppen waren normal. Trotz einer mittleren Spitze 25 (OH) D von 413nmol / L, keine signifikanten unerwünschten Ereignisse aufgetreten. Obwohl es in der klinischen Ergebnisse Störvariablen gewesen sein kann, erscheint Behandlungsgruppe Patienten weniger Rezidiv Ereignisse und eine anhaltende Verringerung der T-Zell-Proliferation im Vergleich zu Kontrollen zu haben. Schlussfolgerungen: Die hochdosierte Vitamin D (~ 10.000 IE / Tag) inMultiple Sklerose ist sicher, mit dem Nachweis von immunmodulatorische Effekte. Klassifizierung von Beweismitteln: Diese Studie liefert den Beweis der Klasse II, dass hochdosierte Vitamin-D-Einsatz über 52 Wochen bei Patienten mit Multipler Sklerose nicht signifikant erhöht die Serumspiegel Kalzium, wenn die Patienten nicht auf hochdosierte Supplementierung verglichen. Der Versuch, fehlte jedoch die statistische Präzision und die Design-Anforderungen adäquat zu Veränderungen in der klinischen Krankheit Maßnahmen zu bewerten (Schübe und Expanded Disability Status Scale Scores), nur Klassenstufe IV Beweise für diese Ergebnisse bereitstellt. GLOSSAR ALP = Alkalische Phosphatase; ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; EAE = experimentelle Autoimmunenzephalitis; EDSS = Expanded Disability Status Scale; IL = Interleukin; LS = kleinsten Quadrate; MMP-9 = Matrix-Metalloproteinase-9; MS = Multiple Sklerose; PTH = Parathormon; TCS = T-Zell-Score; TIMP-1 = Gewebe inhibitorische von Metalloproteinase-1; TNF & agr; = Tumor Nekrose Faktor-α.Multiple Sklerose (MS) hat eine gut dokumentierte geografische Verteilung, mit deren Häufigkeit zunimmt, und das Risiko mit der Entfernung vom Äquator zu erhöhen. Begrenzte Sonnenlicht und UV-B-Exposition, MS Risikofaktoren auf Basis von Beobachtungsstudien, sind Vermittler zwischen Breiten- und MS. Niedrige Serum 25 (OH) D erscheint auch ein Risikofaktor zu sein, und ist ein direktes Produkt der Haut Exposition gegenüber UVB. Patienten mit MS haben relativ niedrige Serum 25 (OH) D, mit dem Nachweis, dass die Krankheitsaktivität erhöhen kann, wenn UVB-Exposition begrenzt ist. Zusätzlich im frühen Leben erhöhte Sonnenexposition deutlich reduziert Krankheitsentwicklung. In Studien von Vitamin D und Calcium in experimentelle Autoimmunenzephalitis (EAE), verhindert preinduction Behandlung der Krankheitsentwicklung, während postinduction Behandlung der Krankheitsaktivität mildert. Vitamin D hat antiinflammatorische Wirkungen in vitro, darunter verbesserte Th2 und verringerte Th1 Zytokin-Produktion, dendritischen Zellen Effekte und verbesserte Makrophagen Phagozytose. Vitamin D hat eindeutigDienstprogramm in MS-Prävention, sondern in etablierten MS seine Rolle bleibt unbekannt. Beobachtungsstudien haben gezeigt, Patienten mit MS reagieren auf Vitamin D und Sonneneinstrahlung. Physiologisch, Serum 25 (OH) D durch Sonneneinstrahlung erworben reicht bis zu 220 nmol / L ohne anerkannte Toxizität. Darüber hinaus Patienten mit MS toleriert eine Pilot Dosis-Eskalations-Studie bis zu 40.000 IE / Tag. Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die Verträglichkeit von hochdosiertem Vitamin D mit Kalzium in einer größeren Stichprobe von Patienten mit MS über 52 Wochen aufzubauen. Die Hypothese war, dass solche Dosen sicher sind, wie durch Serum-Calcium über das Dosierungsschema gemessen. Sekundäre Endpunkte waren die Serum-Parathormon (PTH), 25 (OH) D, Kreatinin, Transaminasen, die Ausscheidung von Kalzium, Schübe, Behinderung (Expanded Disability Status Scale [EDSS]), T-Zell-Reaktivität, Zytokine und Matrix-Metalloproteasen. METHODEN Standardprotokoll Zulassungen, Registrierungen und Patient stimmt. Die Studie wurde von den Institutional Review Boards in St. genehmigtMichaels Hospital (University of Toronto, Toronto, Kanada) und der McGill University (Montreal, Kanada) und Health Canada für Experimente am Menschen. Die Studie wurde auch mit Clinicaltrials.gov durch das National Institute of Health (ID NCT00644904) registriert. Alle Patienten bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben und wurden von der Hauptautor eingetragen sind. Enrollment beschränkte sich auf Multiple-Sklerose-Patienten Klinik in St. Michael Krankenhaus zwischen Juni 2006 und März 2007, mit dem letzten Patienten Abschluss der 52-wöchigen Studie im März 2008 Alle Patienten wurden gefragt, ob sie in einem der Versuche an einer Teilnahme interessiert waren an das Zentrum für die sie vom Klinikärzte in Anspruch nehmen. Wenn die Patienten interessieren sich für die Vitamin-D-Studie waren, Autoren Dr. Burton oder S. Kimball würde mit den Patienten auf deren Wunsch zu sprechen. Relapse Bewertungen wurden von den Autoren Dr. Burton und Dr. O'Connor durchgeführt. Die Patienten wurden für die Aufnahme in Betracht, wenn sie mit einer klinisch gesicherten 18-55 Jahre alt warenMS gemäß McDonald-Kriterien und eine EDSS-Wert von 0-6,5. Die Patienten konnten mit ihren MS disease modifying Medikamente fortsetzen, während in der Studie, die Überwachung von denen von Autoren Dr. Burton und Dr. O'Connor durchgeführt wurde. Bei Patienten mit der folgenden, wurden ausgeschlossen: Rückfall innerhalb von 60 Tagen, Steroide innerhalb von 30 Tagen, Chemotherapie innerhalb von 12 Monaten, Schwangerschaft / unzureichende Empfängnisverhütung, Vitamin-D-Aufnahme> 4.000 IE / Tag, Serum 25 (OH) D-Spiegel> 150 nmol / L, Lymphom, granulomatöse Erkrankung, Herzrhythmusstörungen, Nierenversagen oder ungeordnet Kalzium-Stoffwechsel. Studiendesign und Ergebnisse. Das war eine Phase-I / II-Open-Label-Studie mit Schwerpunkt auf Vitamin-D-Sicherheit randomisiert. Diese Konstruktion bietet Klasse-II-Ebene Beweis für den primären Endpunkt der Serumcalciumwerte über die Behandlung Dosierungsschema. Die Patienten wurden nach Alter (18-30 Jahre, 31-40 Jahre, 41-55 Jahre) abgestimmt, Krankheitsdauer (0-9 Jahre, 10-19 Jahre, ≥20 Jahre), EDSS (≤2.5, 3,0-5,5, 6,0 -6,5) und krankheitsmodifizierenden Medikament (Interferon,Glatirameracetat, keine). Die Mitglieder der Paare wurden randomisiert, um die Behandlung oder Kontrollgruppen basierend auf verblendet Zeichnung aus dem Hut. Die Behandlung Patienten begann Calcium-Supplementierung (1200 mg) bei Besuch 1 und initiiert Vitamin D 2 Wochen später nach dem Dosierungsschema gezeigt in. Kontrollpatienten waren erlaubt ≤4,000 IU / Tag der Vitamin D und Calcium-Ergänzungs zu nehmen, falls gewünscht. Tabelle 1 Behandlungsgruppe Vitamin D3 und Kalzium Dosierungsschema Alle Patienten hatten EDSS und allgemeine medizinische Untersuchungen zu Beginn der Studie und am Ende der Studie. Serum Kalzium, Albumin, 25 (OH) D, PTH, Transaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP]), Kreatinin, Harnstoff und Urin-Calcium / Kreatinin-Verhältnisse wurden bei der Behandlung Patienten gemessen an allen Besuche. Die Behandlung Patienten wurden alle 6 Wochen für die oben genannten Tests gesehen und nachfolgende Dosen von Vitamin D. Renal Ultraschalluntersuchungen zu erhalten, für Verkalkungen zu überwachen wurden zu Beginn der Studie durchgeführt und Wochen 29 und 52, währendEKGs wurden zu Beginn der Studie und Woche durchgeführt 52. Das Serum wurde gezogen und kryokonserviert für Zytokin-Analyse und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) / Gewebe hemmenden von Metalloproteinase-1 (TIMP-1) bei allen Patienten während frisches Blut zu Beginn der Studie gezogen wurde und Woche 52 für T-Zell-Assays. Steuer Patienten hatten 25 (OH) D und Calcium / Albuminspiegel und T-Zell-Reaktivität Tests in den Wochen 1 und 52, während MMP-9 / TIMP-1 und Cytokinen wurden in den Wochen 1 bewertet, 11, 29 und 52 (siehe Tabelle E-1 auf der Neurology-Website unter für Zeitplan). Patienten, bei denen Rezidiv (definiert als Ziel neu / reemerging vorhanden neurologische Anomalie für mindestens 24 Stunden in Abwesenheit von Fieber / Infektionen) oder unerwünschte Ereignisse wurden durch den behandelnden Arzt innerhalb von 72 Stunden gesehen. Patienten, bei denen Rückfall Ereignisse erhielten Steroide (IV Methylprednisolon oder oral Prednison), wie durch den behandelnden Arzt als angemessen erachtet. Alle Veranstaltungen wurden zur Meldung unerwünschter Ereignisse Formen dokumentiert. Vitamin D3 Zubereitung und Verabreichung. DasHerstellung und Qualitätsprüfung von Ethanollösungen von Vitamin D die zuvor beschrieben wurde. Hyper Lösungen wurden in Braunglasfläschchen bei jeder Dosis wechselnden Besuch geliefert. Die Patienten wurden angewiesen, irgendwo zwischen 1 und 4 ml zu nehmen / Wo oral (in Abhängigkeit von dieser Woche die Konzentration), um die gewünschte Dosis zu erreichen, aber erst nach dem Serum-Calcium und Urin-Calcium / Kreatinin zu diesem Zeitpunkt gemessen wurden innerhalb der normalen Grenzen erwiesen. Patienten auch Tricalciumphosphat Pulver erhalten und wurden eine abgemessene Menge entspricht 1200 mg / Tag durch den Mund zu nehmen angewiesen. Konsistente Versagen von 25 (OH) D mit zunehmender Dosis zu erhöhen, wurde als Beweis für die mögliche Nichteinhaltung gemacht. Immunologische Methoden. Periphere Blut-T-Zell-proliferative Antworten auf eine Platte von 13 MS-verwandten und Nahrungsantigene und 4 Kontrolltestantigene wurden gemessen, wie zuvor beschrieben. Vergleiche über die Zeit und zwischen den Gruppen, eine T-Zellzahl (TCS) wurde aus der Anzahl der positiven Antworten erzeugtan diese Antigene. Serumspiegel von Matrix-Metalloproteinasen (MMP-9 und TIMP-1) wurden mit dem ELISA Quantikine System gemessen (R & D Systems Inc., Minneapolis, MN) gemß den Anweisungen des Herstellers. MMP-9, TIMP-1 und MMP-9 / TIMP-1 wurden in den Wochen 1 ausgewertet, 11, 29 und 52 bei allen Patienten. Cytokine wurden Proben aus Serum und aus dem Überstand der Assays an der Basislinie und am Ende der Studie bei allen Patienten und in der Behandlungsgruppe Patienten in den Wochen 2 Proliferation T-Zelle gezogen und 11 statistische Fehler zu reduzieren. Cytokin-Konzentrationen (interleukin [IL] -1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p40, IL-13, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α [TNFa ]) wurden gleichzeitig durch multiplex bead Immunoassays und lesen auf dem Luminex LX100 gemessen, wie zuvor beschrieben. Statistische Analyse. Alle Analysen nahm eine 2-seitige Test der Hypothese mit einer Gesamt α-Wert von 0,05. Immunologische Endpunkte und Post-hoc-Analysen, die alle Zeitpunkte enthalten, wurden als Explorations- und warennicht für multiple Vergleiche angepasst. Beschreibende Statistik wurden als Mittel mit SD. Nichtparametrische Tests wurden verwendet, Merkmale zwischen den Behandlungsgruppen zu vergleichen. Probengröße wurde bei einer 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 auf einer Leistung von 0,90 basiert, wenn der wahre Unterschied zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen 1 SD war. Dies würde durch die Vitamin-D einschließlich Nieren- und Lebermarker eine klinisch bedeutsame Erhöhung der Kalzium bezogenen Maßnahmen am ehesten negativ beeinflusst werden gewesen. Eine Stichprobe von 60 Patienten zur Verfügung gestellt> 0,90 Leistung mit einer α von 0,05 für die primäre bedeutsame Wirkung Größe eines 0,30 mmol / L Unterschied in Serum-Calcium (α von 0,05). Für Ergebnisse, Zeichen / Zeichen Rank-Tests wurden verwendet, kontinuierliche Ergebnisse zu bewerten. McNemar Test wurde verwendet, um kategorische und binäre Ergebnisse analysieren, während wiederholte Messungen berechnet wurden gemischte Modellierungsverfahren und Zeitreihenanalyse. Für Nichtparametrische Tests auf ungepaarten kontinuierlichen Daten ist der Wilcoxon-Rangsummentestbenutzt. Alle statistischen Tests wurden unter Verwendung von SAS 9.1.3 ™ durchgeführt. ERGEBNISSE Zwischen Juni 2006 und März 2007 wurden 51 Patienten gescreent und 49 für Alter, Krankheitsdauer, EDSS angepasst und krankheitsmodifizierenden Medikament (25 Behandlung, 24-Steuerung). Aufgrund Machbarkeits Zwänge wurde, die Einschreibung an 51 Probanden aufgehört, aber diese noch 0,90 Leistung für den primären Endpunkt zur Verfügung gestellt> und wurde von den Institutional Review Boards in allen teilnehmenden Zentren genehmigt. Baseline Demografie skizziert in. Drei Probanden hatten keine genauen Treffer. Fünfundvierzig Patienten hatten rezidivierende-remittierende MS und 4 sekundär progredienter MS hatte. Vierzig Frauen und 9 Männer teilgenommen. Das Durchschnittsalter aller Patienten war 40,5 Jahre (21-54) mit einer mittleren EDSS 1,34 (0-6,0) und Krankheitsdauer von 7,8 Jahre (1-25). Bei der Verhandlung Eintrag bedeuten Basis Kalzium war 2,32 mmol / l (2,08 bis 2,57) und mittlere betrug 25 (OH) D 78 nmol / L (38-154). Es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen für diese oder Baseline-Charakteristika einschließlich pretrial Vitamin-D-Aufnahme undRezidivrate. Zwei Patienten in jeder Gruppe während der Studie zurückzog, keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit (). Tabelle 2 Patientendaten zu Beginn der Studie Abbildung 1 Patientenflussdiagramm für die Intention-to-Treat-Studienpopulation Sicherheit und biochemischen Ergebnisse. Der primäre Endpunkt, Serum-Calcium bei jeder Dosis im Behandlungsregime wurde durch wiederholte Messungen / mixed Modellierungsverfahren ausgewertet. Der Einfluss der Saison wurde mit der Zeitreihenanalyse ausgeschlossen. Kein signifikanter Unterschied in Serum-Calcium an einer beliebigen Stelle entlang der Dosierungsregime aufgetreten, noch irgendwelche Serum-Calcium-Werte die obere Grenze des Referenzbereiches (2,10-2,60 mmol / L) () nicht überschreiten. Abbildung 2 Serum Calcium und 25 (OH) D Ergebnisse innerhalb und zwischen den Patienten Urin-Calcium wurde in einer ähnlichen Art und Weise bewertet, und im Laufe der Woche auf den höchsten Dosen von Vitamin D (Wochen 17-29), Urin-Calcium / Kreatinin-Verhältnis stieg auf ein maximale Mittelwert von 0,61 (mixed Modellierungs least squares [LS] bedeutet, p = 0,014), aber immer unterhalb des Cut-off von 1,0 (). PTH variiertdeutlich über den Versuch, aber im normalen Bereich (1,3-5,4 pmol / L) und nicht durch Vitamin-D-Dosis (gemischte Modellierung LS Mittel, p = 0,02) (Tabelle E-2) beeinflusst. Wie erwartet, Serum 25 (OH) D deutlich gestiegen, eine maximale Mittelwert von 413 nmol / L im Anschluss an die 40.000 IE / Tag Dosierungsperiode zu erreichen. Dieser Wert liegt deutlich über dem zitierten "giftig" Wert von 250 nmol / L. In der Tat, Patienten über dieser Schwelle Serum 25 (OH) D-Werte bedeuten für mehr als 18 Wochen ohne negative Folgen waren (). Nieren- und Leberfunktion wurde von Kreatinin / Harnstoff und ALT / AST / ALP bei allen Besuchen in der Behandlungsgruppe bewertet. Es wurden keine Fälle von ungeordneten Kreatinin, Harnstoff, ALT, AST oder der ALP (Tabelle E-2). Kein Patient hatte Anzeichen von Nierenverkalkung auf Ultraschall. Hintergrund chronische pelviectasis wurde in einem asymptomatischen Patienten ohne Nierensteine gefunden. Ein anderer Patient hatte bereits existierende chronische Hämangiome während eine dritte vorübergehende Fettleber zurückzuführen letzten Steroidtherapie hatte. Keine Herzrhythmusstörungen beobachtet.Klinische Ergebnisse. Da dieser Versuch entblindeten wurde, sind alle klinischen Ergebnisse explorativen und vorbehaltlich Bias. Mittlere jährlichen Schubrate bei der Behandlung Patienten verringerte sich von 0,44 bis 0,26, während der Kontrollpatienten, auch verringert, 0,54-0,45, obwohl dies durch Zeichen-Test nicht signifikant war (). Der Anteil der Behandlung Patienten Schübe während des Prozesses zu erfahren war 0,16 vs 0,37 in der Kontrollgruppe (McNemar, p = 0,09). Einige Trends, die die Behandlungsgruppe begünstigt wurden in EDSS Maßnahmen gesehen, aber die Mehrheit der Patienten hatten eine niedrige EDSS-Werte während des gesamten Prozesses mit Änderungen typischerweise von 0,5 bis 1 EDSS Punkt (). Tabelle 3 Klinische Ergebnisse Immunologische Ergebnisse. Lymphozyten-Antwort-Assays. T-Zell-proliferative Antworten wurden bei den ersten und letzten Besuch verglichen, 52 Wochen auseinander, bei allen Patienten. Die Gesamt TCS, eine Bilanz von der Anzahl der positiven proliferativen Reaktionen auf die Studie als Reaktion auf Antigenstimulation, signifikant verringert in der Behandlungsgruppe (Vorzeichen-Test, p =0,002), ohne Veränderung in der Kontrollgruppe. Der Anteil der Patienten, die die Studie mit insgesamt TCS unter dem vorbestimmten Schwellwert von 4 abgeschlossen war größer in der Behandlungsgruppe (McNemar, p = 0,052). Wenn diejenigen vergleicht, die die Studie mit 25 (OH) D-Spiegel => 100 nmol / L für diejenigen mit Werten abgeschlossen <100 nmol / L, ein wesentlich größerer Anteil derjenigen mit verminderter TCS mit Pegeln ≥100 in denen zu sehen war nmol / L (Wilcoxon-Rangsummentest, p = 0,032). MMP-9 und TIMP-1. Wiederholte Messungen von MMP-9 und sein Inhibitor TIMP-1 über 4 Zeitpunkten während der Studie ergab, kleine Reduzierungen zwischen den Besuchen im Laufe der Studie in beiden Behandlungs- und Kontrollgruppen. Weder Größe noch Richtung der Veränderung unterschieden sich signifikant zwischen den Gruppen. Cytokin-Profil. Zytokin Maßnahmen wurden doppelt durchgeführt, und der Mittelwert dieser Maßnahmen war in allen nachfolgenden Analysen verwendet. Analyse für IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p40, IL-13, Interferon-γ und TNF & alpha; wurde durchgeführt inbeide Serumproben bei den angegebenen Zeitpunkten gesammelt sowie in Überständen der Lymphozytenantwort Assayproben oben beschrieben. Es gab (Daten nicht gezeigt) keine konsistenten Muster der Veränderung der Zytokin-Titer innerhalb oder zwischen den Gruppen über den Zeitraum von 52 Wochen. Ein separater Bericht von dieser Gruppe auf die immunologische Ergebnisse ist in Vorbereitung. Nebenwirkungen. Keine Nebenwirkungen bei der Verwendung von Vitamin D wurden berichtet. Vier Behandlung Patienten traten leichte Verstopfung früh in der Studie zu Calcium-Supplementierung in Pulverform zugeschrieben. Alle Symptome, die mit Calcium-Formulierung Änderung oder Einstellung aufgelöst. DISKUSSION Wir haben gezeigt, dass hochdosierte orale Vitamin D bei Patienten mit MS, bei Dosen im Serum resultierenden 25 (OH) D-Konzentrationen etwa das Doppelte der physiologischen Wut, die durch UV-Bestrahlung, nicht dazu führen, haben in klinischen, biochemischen oder radiologisch unerwünschte Ereignisse. Weder Hyperkalzämie noch persistent hypercalciuria aufgetreten, noch eine Unterbrechungin Nieren- oder Leberfunktion. Behandelten Patienten verbracht 36/52 Wochen auf Dosen von 10.000 IE / Tag VD3 oder größer ist, mit einer mittleren täglichen Dosis von etwa 14.000 IU / Tag, mit einer mittleren Spitzenwert von Serum erreicht 25 (OH) D> 400 nmol / l. Die Studie wurde nicht mit Strom versorgt, noch die klinischen Ergebnisse Adresse richtig geblendet, aber wir haben beobachtet, dass die klinischen Ergebnisse erschien der Behandlungsgruppe zu begünstigen. T-Zell-Reaktivität und die Proliferation sank deutlich in der Behandlung Patienten über die 52-Wochen-Zeitraum, während keine Veränderung in der Kontrollgruppe beobachtet wurde. Dieser Rückgang war besonders bei Patienten ausgesprochen, die nach 52 Wochen eine 25 (OH) D-Spiegel ≥100 nmol / l gehalten. Während die langfristige Behandlung von größeren Kohorten erforderlich ist, die Beziehungen zwischen klinischen Verlauf Verbesserungen und T-Zell-Reaktivität zu suchen, so kann diese Beobachtung für die therapeutische Serum 25 (OH) D-Spiegel bei Patienten mit MS eine erste, vorläufige Zielbereich zur Verfügung stellen. Leider Messung von mehr Ersatzmarker von proinflammatorischen und antiinflammatorischen Marker im Serum und T-ZellKulturüberstand enttäuscht. MMP-9 / TIMP-1-Werte geändert über die Studie, aber die Art und das Ausmaß der Veränderung zwischen den Gruppen unterschieden sich nicht, und Zytokinprofile brachte keine sinnvolle Muster der Veränderung unter Versuchsbedingungen. Die Erklärung für diese Ergebnisse können letztlich die wahre mangelnde Wirkung von VD3 sein auf solche Markierungen oder verwirrende Ergänzung Verwendung mit Vitamin D oder anderen Mitteln in der Kontrollgruppe, sondern auch auf methodologische Einschränkungen einschließlich Energie, Regression zur Mitte in Zusammenhang stehen können, oder den Abbau von Probenintegrität nach längerer Kryokonservierung. Zusätzlich Veränderungen dieser Marker können über viel kürzere Zeiträume oder in einem viel geringeren Ausmaß auftreten, als festgestellt werden konnte, und verfehlt wurden. Im Gegensatz zu früheren Studien mit niedrig dosiertem Vitamin D oder Calcitriol in MS, unsere Studie hochdosiertem Vitamin D (das direkte Produkt von UVR Exposition der menschlichen Haut), und war die erste kontrollierte Studie zur Prüfung der Sicherheit dieser hohen Dosen über eine verwendet längere Zeit. Ein HauptFestigkeit war die neue Titration Zeitplan verwendet, um das Risiko der Toxizität bei höheren Dosen zu minimieren, weil Dosen erst nach der Sicherheit der vorhergehenden Dosen bestätigt wurde erhöht. Wie gut, auf die Zugabe von Calcium-Supplementierung erlaubt Sicherheitsdaten zu den bereits auf Calcium-Supplementierung verallgemeinert werden, und die Kombination von Vitamin D und Kalzium erscheint am effektivsten in beiden EAE-Modellen und Studien am Menschen Vorbeugung von Krebs. Die Probe der vorliegenden Studie Größe für primären Endpunkte der Sicherheitsmaßnahmen ausreichend Leistung zur Verfügung gestellt, nämlich Calciumspiegel im Serum, und die Verwendung von Vitamin D (Cholecalciferol) lieferte zusätzliche Sicherheit von Hyperkalzämie, da diese inaktive Vorstufe des hormonellen Metaboliten, Calcitriol, hat eine geringe kalzämisch Potential . Eine frühere Studie von Calcitriol in MS führte zu mehreren Instanzen von Hyperkalzämie. Unsere Studie ist jedoch nicht ohne Einschränkungen. Der passende Design begrenzte Aufnahme von Patienten und Rekrutierung Dauer und Auswahl und Freiwilligen Bias kann nicht ausgeschlossen werden,aus. Obwohl die primären Endpunkte (Serum-Calcium-Werte) zu einem Mangel nicht anfällig waren blendend, sicherlich die klinischen Ergebnisse gewesen sein mag. Eine häufigere Überwachung der Behandlungsgruppe ein Faktor gewesen, bei der Offenlegung der Schübe haben könnte und mögliche Ereignisse oder Verwendung von nicht genannten Mittel in der weniger häufig bewertet Kontrollgruppe verpasst haben. Ferner können Änderungen in EDSS waren zwar typischerweise nicht mehr als 0,5 bis 1 Punkt, und in einer Gruppe mit einem relativ niedrigen EDSS zu Beginn der Studie. Darüber hinaus, während robustere Ergebnisse der Kontrollgruppe keine Vitamin D genommen gesehen worden waren können, wurden diese Beschränkungen unethisch angesehen. Wir haben gezeigt, dass Vitamin-D-Aufnahme zeigte deutlich über aktuelle Empfehlungen und 25 (OH) D-Spiegel über den physiologischen Bereich, Bestrahlung Patienten mit MS zu unerwünschten biochemischen oder klinischen Ereignissen. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, deren Aufnahme von Vitamin D überschritten allgemein gegenwärtigen nordamerikanischen Empfehlungen nur diejenigen auf der BehandlungsTherapie zeigten Anzeichen einer immunologischen Wirkungen. Ob Toxizität tritt auf längere Belichtungszeiten noch geklärt werden, aber die Studie identifiziert erreichbar, nicht-toxische Zielwerte von Serum 25 (OH) D, die ausreichend sein kann, entzündliche Aktivität zu beeinflussen. Wenn, wie von früheren Studien unterstützt und der vorliegenden Studie, Vitamin D eine Abkehr von T-Zell-Proliferation und proinflammatorische Aktivität fördert, gibt es Grund, dass Vitamin D zu vermuten, möglicherweise die entzündliche Aktivität in Schüben Komplizen reduzieren und die neuronale Schaden verwickelt in Behinderung und Progression. Unsere Ergebnisse liefern erste Hinweise zu studieren, diese Hypothese zu unterstützen. Sicherlich scheint es, dass im Fall von MS, eine "normale" 25 (OH) D-Spiegel nicht optimal sein kann, oder eine ausreichende Nutzen bei der immunologischen Ebene abzuleiten. Entwicklung einer multizentrischen, randomisierten, verblindeten, kontrollierten Phase-II-Proof-of-Concept-Studie, angetrieben für MRI und die klinischen Ergebnisse, derzeit im Gange und wird wahrscheinlich die einzige Möglichkeit,wirklich definieren, die Auswirkungen von Vitamin D auf die Ergebnisse sinnvoll bei Patienten mit MS. Namentlich gekennzeichnete Beiträge Dr. Burton war der Principal Investigator der Studie, dem behandelnden Neurologen, der alle Patienten untersucht und führte statistische Analysen sowie Authoring der vorliegenden Arbeit. Dr. O'Connor war Dr. Burton Gemeinschaft Betreuer aus 2005-2007 und unterstützt als Co-Principal Investigator zu dieser Zeit. Samantha Kimball Patientenbesuche koordiniert, gesammelt und gespeichert Proben, durchgeführt Probenanalysen, und dazu beigetragen, die statistischen Analysen. Dr. Burton, Frau Kimball, Dr. O'Connor, Dr. Vieth, Dr. Bar-Or, Dr. Dosch und Dr. Ursell beigetragen alle zum Studiendesign. Herr Cheung durchgeführt und beteiligte sich an der Analyse von Lymphozyten-Proliferationsassays. Frau Kimball und Herr Gagne durchgeführt und nahm an Zytokin-Analysen. Dr. D'Souza mit dem Protokoll für MMP-9 / TIMP-1-Tests unterstützt. Alle Autoren diskutiert die Ergebnisse und überprüft und bearbeitet das Manuskript. OFFENLEGUNG Dr.Burton hat sich auf einem wissenschaftlichen Beirat für Biogen Idec serviert; hat die Finanzierung für die Reise von Biogen Idec, EMD Serono Canada Inc. und Teva Pharmaceutical Industries Ltd erhielt .; und erhielt Vortragshonorare von EMD Serono Canada Inc., Teva Pharmaceutical Industries Ltd. und Biogen Idec. Frau Kimball hat auf einem wissenschaftlichen Beirat für Actelion Pharmaceuticals Ltd. bedient und erhielt Vortragshonorare von Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dr. Vieth hat Lautsprecher Honorare von DiaSorin Inc. erhielt, Merck Serono, Stiefel Laboratories, Inc., und Carlson Laboratories; wurde von Wyeth bezahlt einen Artikel in einem Newsletter zu schreiben; hat sich als Medienvertreter für Yoplait Yoghurt serviert; bezogen ist auf eine Person in der Nahrungsergänzungsmittelindustrie eingesetzt wird; Forschungsförderung von der Dairy Farmers of Canada erhielt, dem National Cancer Institute of Canada und von der Gesellschaft für Multiple Sklerose, Kanada hat. Dr. Bar-Or serviert auf wissenschaftlichen Beiräten für DioGenix, Inc., OnoPharmaceutical Co. Ltd., und Roche; dient auf der Redaktion der Neurologie; Vortragshonorare erhalten von Biogen Idec, Bayhill Therapeutics, Bayer Schering Pharma (Berlex), Eli Lilly and Company, Genentech, Inc., Glaxosmithkline, Merck Serono, Novartis, Wyeth und Teva Pharmaceutical Industries Ltd hat .; und erhält Forschungsunterstützung von Biogen Idec, Genentech, Inc., Teva Pharmaceutical Industries Ltd., BioMS Medical, der kanadischen Institutes of Health Research (CIHR), die MS Society of Canada, der Forschungsgemeinschaft der MS-Gesellschaft, der Wadsworth-Stiftung, und die NIH / Immuntoleranz-Netzwerk. Dr. Dosch gegründet und dient als Präsident von Afferenzen Therapeutics Inc., in dem er Lager hält; und erhält Forschungsunterstützung von NIH / NIDDK / TrialNet. Herr Cheung und Herr Gagne Bericht keine Angaben. Dr. D'Souza erhielt ein Stipendium von der kanadischen Institutes of Health. Dr. Ursell hat auf wissenschaftlichen Beiräten für Biogen Idec, Elan Corporation serviert und BayerSchering Pharma; hat Vortragshonorare von Biogen Idec und Teva Pharmaceutical Industries Ltd erhielt .; hat erhielt Mittel für die Reise von Biogen Idec und Elan Corporation; und erhält Forschungsunterstützung von Biogen Idec und Elan Corporation. Dr. O'Connor dient der wissenschaftlichen Beiräte für Novartis, Sanofi-Aventis, Bayer Schering Pharma, Genentech Inc. und Roche; hat erhielt Mittel für die Reise von Biogen Idec und Teva Pharmaceutical Industries Ltd .; erhalten hat Vortragshonorare von Biogen Idec und Novartis; als Berater für Biogen Idec, Bayer Schering Pharma, Merck Serono, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Genentech Inc. und Warburg Pincus serviert; und erhält Forschungsförderung von Bayer Schering Pharma, Novartis, BioMS Medical, sanofi-aventis und Roche; und dient als National Scientific and Clinical Advisor an die MS Society of Canada. Zusatzmaterial [Data Supplement] Bemerkungen Adresse Korrespondenz und Nachdruck Anfragen an Dr. Jodie M. Burton,Abteilung für Klinische Neurowissenschaften, Rockyview General Hospital, 5. Stock, Raum 5A214, 7007 14th Street SW, Calgary, Alberta T2V 1P9, Kanada Editorial, Seite 1846 Ergänzende Daten in E-Pub vor dem Druck am 28. April 2010 an. Studienfinanzierung: Unterstützt von Peer-Review-Zuschüsse aus dem Direct-MS Charity und von der MS Society of Canada. Offenlegung: Autor Angaben werden am Ende des Artikels. Empfangene 9. Oktober 2009 akzeptiert in seiner endgültigen Form 3. Februar 2010 LITERATUR 1. Ulett G. Geografische Verteilung von Multipler Sklerose. Dis NERV Syst 1948; 9: 342. [] 2. Acheson ED, Bachrach CA, Wright FM. Einige Bemerkungen über das Verhältnis der Verteilung der Multiplen Sklerose Breitengrad, Sonnenstrahlung und anderen Variablen. Acta Psychiatr Neurol Scand 1960; suppl 147: 132-147. 3. van der Mei IA, Ponsonby AL, Blizzard L, et al. 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