Haohua Qian Eigenschaften von GABA-Rezeptoren GABA (g-aminobutyric acid) ist die Haupt inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Die hemmende Wirkung von GABA wird durch die Rezeptoren auf der Zellmembran, und führt zu einer Verringerung der neuronalen excitablity vermittelt. Mindestens drei Arten von GABA-Rezeptoren charakterisiert worden. Tabelle 1 fasst einige der allgemeinen Eigenschaften dieser drei Arten von GABA-Rezeptoren. GABAA-Rezeptoren sind ligandengesteuerte Chloridkanäle. Sie vermitteln schnelle Hemmung und haben eine breite Verteilung im Zentralnervensystem. GABAcreceptors haben eine divese molekulare Zusammensetzung. Mindestens 16 Untereinheiten in 6 Gruppen wurden identifiziert. Pharmakologisch werden diese Rezeptoren durch Bicucullin antagonisiert. GABAA-Rezeptoren sind auch die Ziele von vielen therapeutischen Verbindungen (wie allgemeine Anästhetika, Sedativa und Alkohole). Diese Verbindungen allosterische GABAA-Rezeptor-Channel-Aktivitäten modulieren. GABAB-Rezeptoren gehören zu der G-Proteingekoppelten Rezeptor-Superfamilie. Die Hemmung der GABAB-Rezeptoren wird durch indirekten Gating von entweder Kalium- oder Calcium-Kanäle vermittelt wird. GABAB-Rezeptoren werden von Baclofen aktiviert und durch phaclofen und Saclofen antagonisiert. Die Untereinheiten von GABAB-Rezeptoren wurden kürzlich geklont. GABAC Rezeptoren sind die neu identifiziertes Mitglied der GABA-Rezeptorfamilie. Sie werden auch Chlorid-Kanäle, mit unterschiedlichen physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften verknüpft. Im Gegensatz zu den schnellen und transienten Antworten von GABAA-Rezeptoren ausgelöst, vermitteln GABAC Rezeptoren langsam und nachhaltig Antworten. Pharmakologisch sind GABAC Rezeptoren bicuculline- und Baclofen-insensitive, und werden nicht durch viele GABAA-Rezeptor-Modulatoren (wie Benzodiazepine und Barbiturate) moduliert. GABA r-Untereinheiten sind vermutlich bei der Bildung GABAC Rezeptoren auf der neuronalen Membran, aber die genaue molekulare Zusammensetzung dieser Rezeptoren teilnehmen müssen noch bestimmt werden. GABAcreceptors werden in vielen Hirnregionen zum Ausdruck gebracht,mit prominenten Verteilungen auf die retinale Neuronen, was darauf hindeutet, diese Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in retinalen Signalverarbeitung. Tabelle 1. Eigenschaften von GABA-Rezeptoren GABAA Receptor GABAB Receptor GABAC Receptor Kategorie Ligand-gesteuerten Kanal-G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Liganden-gesteuerten Kanal-Untereinheiten a, b, g, d, e, p GBR1, GBR2 r Agonists Muscimol, THIP Baclofen Antagonists Bicucullin Picrotoxin Phaclofen TPMPA, Picrotoxin Desensibilisierung Ja Nein Nein Modulator Benzodiazepine Barbiturate Zinc GABAC Antworten auf retinale Neuronen Der Begriff "GABAC receptor", wurde zuerst von Johnston verwendet eine neuartige GABA-Bindungsstelle zu beschreiben, auf neuronalen Membranen (Johnston, 1986, 1996). Obwohl neuere Studien eine breite Verteilung der GABAC Rezeptoren in vielen Teilen des zentralen Nervensystems zeigen (Sivilotti und Nistri 1991, Albrecht et al, 1997;. Boue-Grabot et al, 1998;. Wegelius et al, 1998;. Enz und Schneiden, 1999), diese Rezeptoren sind am deutlichsten in der Netzhaut Vertebraten exprimiert. In demFisch weiß Barsch Retina, stäbchen angetrieben (H4) horizontalen Zellen waren die ersten retinalen Neuronen, wo GABAC Rezeptoren charakterisiert wurden (Qian und Dowling, 1993). Subsquently wurden GABAC-Rezeptor-vermittelten Reaktionen in vielen Arten von retinalen Neuronen nachgewiesen, einschließlich bipolaren Zellen (Feigenspan et al, 1993;. Qian und Dowling, 1995;. Qian et al, 1997b; Lukasiewicz et al, 1994;. Lukaisiewicz und Wong, 1997; Pan und Lipton, 1995; Nelson et al, 1999), kegel angetriebenen horizontalen Zellen in catfish (Dong et al, 1994;.. Kaneda et al, 1997), Zapfen-Photorezeptoren (Picaud et al, 1998), und Ganglionzellen (Zhang und Slaughter, 1995). Unter all diesen retinalen Neuronen, die stab angetrieben Horizontalzellen der weißen Barsch sind die einzigen Zellen, in denen GABA Reaktionen allein durch GABAC Rezeptoren vermittelt werden. Die GABA-Antworten von anderen Zellen hervorgerufen sind in der Regel eine Mischung von GABA-Rezeptoren und / oder GABA-Transporter. Die einzigartigen Eigenschaften der weißen Barsch stab angetriebene horizontale Zelle war ein ausgezeichnetes Modellcharakterisieren die physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften von GABAC Rezeptoren auf der Netzhaut-Neuronen (Qian und Dowling, 1993, 1994). Ein Beispiel für einen einsamen stab angetrieben horizontalen Zelle aus weißen Barsch Netzhaut isoliert ist in Abb. 1 zusammen mit einer typischen GABA-hervorgerufenen Antwort von einer solchen Zelle. Diese horizontalen Zellen erhalten Eingang von Stäbchen-Photorezeptoren in der Netzhaut; und wenn isoliert, sie behalten ihre typische Morphologie in der Kultur. Rod gesteuerte Horizontalzellen haben einen flachen Zellkörper mit einem Durchmesser von 50 bis 100 & mgr; m. Es gibt mehrere dicke primäre Dendriten, aus dem viele feine Prozesse erweitern. Wie in gezeigt. 1, entlockt GABA eine langsame und anhaltende Reaktion aus diesen Zellen. Die GABA-induzierte Membranströme werden durch Chloridionen vermittelt wird, und daher weisen hemmende Wirkungen auf diese Neuronen. Die Antworten zeigten keine Zeichen von Desensibilisierung, das heißt, die Antworten auf einem konstanten Niveau gehalten werden, solange GABA vorhanden ist. Darüber hinaus löste die GABA-Antworten von diesenhorizontal Zellen zeigt langsame Kinetik, die am besten in der Offset-Antwort beobachtet werden konnte. Nach der Beendigung der GABA-Anwendung, wobei die Membran Strom wieder auf den Ausgangswert nur sehr langsam, mit einer Zeitkonstante von ~ 15 Sekunden. Eine solche langsame und anhaltende Reaktion Eigenschaften sind typisch für GABAC-Rezeptoren. Es ist interessant festzustellen, dass die Neuronen in distalen Retina (das heißt Photorezeptoren, horizontalen Zellen und bipolare Zellen) keine Aktionspotentiale überhaupt produzieren. Sie werden nur langsam abgestuften Antworten auf Lichtreize erzeugen. Es war schon immer gedacht, dass Netzhautneuronen besondere Möglichkeiten haben müssen solche langsame Signale zu verarbeiten und zu analysieren, verglichen mit schnellen Transienten Neuronen des Gehirns. Die Kinetik der GABAcreceptor vermittelten Reaktionen sind somit besonders geeignet für die Erzeugung fortgeschrittener Signale in distaler retinale Neurone. Pharmakologie von GABAC Rezeptoren GABAC Rezeptoren zeigen eine deutliche Pharmakologie, die von der klassischen GABAA oder GABAB-Rezeptoren unterscheidet. GABAC Rezeptoren warenzuerst von Johnston beschrieben für bicuculline- und Baclofen-insensitive GABA-Bindungsstellen auf neuronalen Membranen (Johnston, 1986, 1996). Genauere Untersuchungen zeigten, dass GABAC Rezeptoren auf der Netzhaut-Neuronen an die kompetitive Antagonisten von entweder GABAA-Rezeptoren nicht empfindlich sind (wie SR95531 und Hydrastin) oder GABAB-Rezeptoren (wie phaclofen und Saclofen). Da die kompetitive Antagonisten gedacht sind mit der GABA-Bindungsstellen an den Rezeptoren zu interagieren, zeigen diese Ergebnisse, dass eine andere Konformation des GABA-Molekül zur Bindung an den Rezeptor GABAC bevorzugt. In Übereinstimmung mit einem solchen Begriff, zeigen die spezifischen Agonisten von GABAA und GABAB-Rezeptoren ganz andere Aktivität auf GABAC-Rezeptoren. Sie haben entweder keine Wirkung (Isonipecotinsäure, Baclofen) oder wirken als partielle Agonisten (Isoguvacin, Muscimol) oder als Antagonisten (THIP, P4S, 3-APA und 3-APMPA) (Woodward et al, 1993;. Qian und Dowling , 1994). I4AA, ein partieller Agonist von GABAA-Rezeptoren, verhält sich wie ein potenterAntagonist auf GABAC Antworten von retinalen Neuronen und als partieller Agonist am ausgedrückt GABAC Rezeptoren in Xenopus-Oozyten (Qian und Dowling, 1994;. Qian et al, 1998). GABAC Rezeptoren unterscheiden sich auch von klassischen GABAA -Rezeptoren hinsichtlich ihrer Reaktionen auf verschiedene Modulatoren. Zwei Gruppen von Verbindungen, Benzodiazepine und Barbiturate, sind bekannt GABAA-Aktivität zu modulieren. Auf der anderen Seite ist keine dieser Verbindungen haben einen signifikanten Einfluss auf die Reaktionen vermittelt durch GABAC Rezeptoren (Polenzani et al., 1991). Beispielsweise hervorgerufen der GABA Reaktion auf weißem perch stab angetriebenen horizontalen Zellen sind nahezu identisch in der Gegenwart oder Abwesenheit von entweder Diazepam oder Pentobarbital (Qian und Dowling, 1993). Eine andere Klasse von GABAA-Rezeptor-Modulatoren, wie neuroaktive Steroide genannt, haben unterschiedliche Auswirkungen auf das exprimierte GABAC Rezeptor in Xenopus-Oozyten. Während einige von ihnen GABA-Antworten auf diese Rezeptoren modulieren, andere nicht (Woodward et al, 1992a;.. Morris et al, 1999). DasWirkung dieser neuroaktiven Steroide auf GABAC Rezeptoren auf Neuronen noch bestimmt werden. Obwohl beide GABAA und GABAC Rezeptoren Chloridkanäle verbunden sind, sind die Kanaleigenschaften dieser beiden Rezeptoren sehr unterschiedlich. Im Gegensatz zu GABAA-Rezeptoren, Picrotoxin Hemmung auf GABAcreceptors in weißen Barsch horizontalen Zellen weist sowohl kompetitive und nicht-kompetitive Mechanismen (Qian und Dowling, 1994). In Säugernetzhaut (Ratte), andererseits sind GABAC Rezeptoren insensitive Blockierung Picrotoxin (Feigenspan et al, 1993;. Pan und Lipton, 1995). Die ungewöhnlichen Eigenschaften GABAC Rezeptoren in Rattennetzhaut mit einer einzelnen Aminosäuresubstitution in der Rezeptor-Untereinheit zurückgeführt (Zhang et al., 1995). Darüber hinaus TBPS, wie Picrotoxin ein anderes Chlorid-Kanal-Blocker auf GABAA-Rezeptoren, nicht die Antworten blockieren vermittelt durch GABAC Rezeptoren (Qian und Dowling, 1994;. Woodward et al, 1992b). Darüber hinaus GABAC Rezeptor-gesteuerte Chlorid-Kanäle weisen einen sehr kleinen EinzelkanalLeitfähigkeit (Qian und Dowling, 1995; Chang und Weiss, 1999). GABAC Rezeptoraktivitäten moduliert werden durch zweiwertige Kationen (Calvo et al, 1994;.. Kaneda et al, 1997; Dong und Werblin, 1995;. Chang et al, 1995). Insbesondere werden GABAC Rezeptor-vermittelten Reaktionen, die durch niedrige Konzentrationen an Zinkionen gehemmt. Die hohe Empfindlichkeit von GABAC Rezeptoren Hemmung zu Zink auf einen Histidinrest an der extrazellulären Domäne der Untereinheiten zugeschrieben (Wang et al., 1995). Vor kurzem wurde eine neue GABAC-Rezeptor-Antagonist, TPMPA hat im Handel erhältlich sein. Diese Verbindung wird angenommen, ein spezifischer Inhibitor des GABAC Rezeptor zu sein (Ragozzino et al., 1996). Die Verfügbarkeit eines solchen Arzneimittels erleichtern große weitere Untersuchungen dieses Rezeptors. Molekularbiologie GABAC Rezeptoren Der GABAC Rezeptor ein Mitglied des Ligand-gesteuerten Kanal -Superfamilie ist. In Analogie zu den gut Nikotin acytocholine Rezeptoren untersucht werden GABAC Rezeptoren gedacht, um die Struktur schematisch dargestellt zeigen inFeige. 2. Diese Rezeptoren sind pentomers, d.h. fünf Untereinheiten bilden den Funktionskanal (Amin und Weiss, 1996). Die Rezeptoren haben eine lange extrazelluläre Domäne Liganden enthält Bindungsstellen und mehrere modulierende Seiten. In der Mitte des Rezeptors GABA Gattern eines ionischen Kanals. Die Bindung von GABA an den Rezeptor induziert eine Konformationsänderung im Rezeptor-Struktur, die auf die Öffnung des Kanals führt. Für jede Untereinheit des Rezeptors bildet, wird die Struktur angenommen, daß in Fig angezeigt. 3. Die Untereinheit enthält eine lange extrazelluläre N-terminale Domäne, die Ligandenbindungsstellen hat, vier Transmembrandomänen und eine große intrazelluläre Schleife, die die dritte und die vierte Transmembrandomänen verbindet. Die Ionenkanal wird durch den zweiten Transmembrandomäne von jeder Untereinheit gebildet wird. Für die große intrazellulären Schleife gibt es mehrere mutmaßliche Phosphorylierungsstellen als farbige Kreise mit dem Buchstaben "P" in der Figur angegeben. Die Phosphorylierung dieser Reste beteiligt ist fürModulation der Rezeptor-Aktivitäten. Zum Beispiel wurde berichtet, dass sowohl catfish kegel angetriebenen horizontalen Zellen und Tiger Salamander bipolaren Zellenanschlüsse (Dong und Werblin, 1994; Wellis und Werblin, 1995) Aktivität GABAC Rezeptor in Dopamin moduliert. Bei Ratten bipolaren Zellen werden die GABAC Rezeptoraktivitäten durch Proteinkinase C moduliert (Feigenspan und Bormann, 1994a). Die Modulation von Rezeptoraktivitäten durch intrazelluläre Second-Messenger-Systemen ist auch an GABAC Rezeptoren exprimiert auf Xenopus Oozyten beobachtet (Kusama et al., 1995). Jedoch sind die Mechanismen zur Modulation von intrazellulären zweiten messager Systeme müssen noch bestimmt werden. Vor kurzem Filippova und Koautoren (1999) lieferten Hinweise auf GABAC Rezeptor Internalisierung auf die Phosphorylierung der Untereinheiten. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die große intrazellulären Schleife von GABAC Rezeptoruntereinheiten in der Wechselwirkung von Rezeptorproteins mit anderen intrazellulären Proteinen beteiligt, die eine wichtige Rolle in der spielen kannClusterbildung der Rezeptoren auf neuronalen Membranen (Hanley et al., 1999). Es gibt viele Beweise, um anzuzeigen, dass der GABA-Rezeptoren GABAC r-Untereinheiten zusammengesetzt sind. Diese wurden zunächst aus einer menschlichen retinalen cDNA-Bibliothek kloniert (Cutting et al., 1991, 1992). Wenn in Xenopus Oozyten exprimiert, GABA r Untereinheiten funktionelle homo-oligomere Rezeptoren mit Eigenschaften ähnlich denen von GABAcreceptors in retinalen Neuronen (Shimada 1992) gebildet. Weiterhin wurde die Expression von Untereinheiten auf GABAR retinalen Neuronen nachgewiesen worden, wo GABAcreceptor vermittelte Antworten aufgezeichnet wurden (Qian et al, 1997a;.. Enz et al, 1995, 1996). In weißen Barsch Retina haben wir nun fünf Formen von GABA r Untereinheiten geklont (Qian et al., 1997a, 1998). Feige. 4 zeigt einen Vergleich der weißen perch GABA r-Untereinheiten und die aus Säugetier Retinae geklont. Die Abstände zwischen den einzelnen Verbindungselemente stellen den Grad der Divergenz zwischen den Untereinheiten. Anders als bei der Säugernetzhaut, wo nur eine Form von r1 und r2 Untereinheiten aufweistin weißen perch identifiziert worden sind zwei Formen der Untereinheit für jedes r1 und r2 Familie. In Übereinstimmung mit ihren abgeleiteten Aminosäuresequenzen und die Eigenschaften der Rezeptoren sie auf Xenopus Oozyten gebildet, die jeweils r1 und r2-Familie wurde in einen A- und B-Formen unterteilt. Alle weißen Barsch GABA R1 und R2-Untereinheiten sind in der Lage funktionelle homooligomeren Rezeptoren zu bilden, wenn sie in Xenopus Oozyten exprimiert. GABA hervorgerufenen Reaktionen in diesen exprimierten Rezeptoren sind nachhaltig, bicuculline unempfindlichen und werden weder durch Benzodiazepine oder Barbiturate moduliert wird, weist die typischen Merkmale von GABAC-Rezeptoren. Wie GABAC Rezeptoren auf der Netzhaut-Neuronen, r GABA-Rezeptoren auch Gate-Chlorid-Kanäle. Jedoch zeigen die Rezeptoren durch jede der GABA r-Untereinheiten exprimierten einzigartige Ansprecheigenschaften, die eine von der anderen zu unterscheiden. Beispielsweise variiert die Empfindlichkeit der GABA-Aktivierung und Picrotoxin Hemmung unter Untereinheiten. Darüber hinaus wirkt I4AA als Antagonist auf A-Typ R-Rezeptoren, während es sich um einpartiellen Agonisten auf B-Typ-r-Rezeptoren (Qian et al., 1998). Die Wellenform der Rezeptor-vermittelten Reaktionen spielt eine wichtige Rolle in der neuronalen Signalformung. Interessanterweise sind die Kinetik der Reaktion GABA auch verschiedene für die Rezeptoren von jeder einzelnen Untereinheiten gebildet. Strom-trace Antworten auf Anwendung von 10 mM GABA sind in Fig. 5. Diese Aufnahmen zeigen, dass es signifikante Unterschiede in der Kinetik der GABA-Antworten von Xenopus Oozyten in Abhängigkeit von dem weißen perch GABA r-Untereinheit exprimiert wird. Um die Kinetik der GABA Reaktion quantifizieren, die Offset-GABA-Antworten (Stromspuren nach GABA Anwendung beendet wird) wurden auf einem halblogarithmischen Maßstab neu gezeichnet, wobei die Amplituden auf ihre Anfangswerte (Fig. 6) normalisiert. In jedem Fall wurden die Daten durch eine gerade Linie passen, was darauf hinweist, dass die Antworten Offset kann durch eine einzelne Exponentialfunktion beschrieben. Die Steigung der Linie stellt die Zeitkonstante des Zerfalls und zeigt, dassdie Rezeptoren durch die verschiedenen r-Untereinheiten zeigen deutliche Unterschiede in ihrer Reaktion Kinetik gebildet. Die durchschnittliche Zeitkonstanten von Reaktionen Offset von Rezeptoren durch verschiedene weiße Barsch GABA r Untereinheiten gebildet hervorgerufen werden in dem Balkendiagramm in Fig. 6C. Es gibt konsistente Unterschiede zwischen den Antwort Kinetik der zwei Rezeptorfamilien und zwischen deren Untergruppen. Zum Beispiel waren die Antworten von r1 Rezeptoren deutlich langsamer als jene von r2-Rezeptoren. Ein solcher Unterschied in den Antwort Kinetiken unter r1 und r2 Rezeptoren bestimmt werden, zu einem großen Teil durch einen einzelnen Rest an der zweiten Transmembrandomäne der Untereinheiten (Qian et al., 1999). Diese Dichotomie zwischen R1 und R2-Untereinheiten ist in allen Spezies konserviert, wo GABA r Untereinheiten wurden kloniert. r1-Untereinheiten, die eine Prolin am Rest Seite haben, kombinieren, um einen Rezeptor mit langsamer Kinetik zu machen; während r2 Untereinheiten, die ein Serin an dem Rest Stelle enthalten, bilden Rezeptoren mit schnelleren Reaktionsgeschwindigkeit.Somit menschlicher r1 Untereinheiten Rezeptoren zeigen langsamere Reaktions Kinetik als Rezeptoren aus r2 Untereinheiten (Enz und Cutting, 1999). Die kinetischen Unterschiede zwischen den Rezeptoren von verschiedenen GABA r-Untereinheiten gebildet könnte Bausteine bieten für die nevous System verschiedene Arten von Signalfiltern, und verschiedene Arten von neuronalen Signalübertragung im Nervensystem zu konstruieren. Funktion der GABAC Rezeptoren in der Netzhaut Obwohl stab angetriebenen horizontalen Zellen liefern ein ausgezeichnetes Modell, in dem GABAC Rezeptoren in der Netzhaut, die jüngsten Studien zeigen GABAC Rezeptoren sind auf verschiedene andere Arten von Netzhautneuronen zu charakterisieren. GABAC Rezeptor vermittelten Antworten wurden aus kegel angetriebenen horizontalen Zellen in catfish (Dong et al., 1994.; Kaneda et al, 1997) aufgezeichnet worden ist, Zapfen-Photorezeptoren (Picaud et al, 1998) und einige Arten von Ganglionzellen (Zhang und Slaughter, 1995). GABAC Reaktionen sind besonders ausgeprägt in bipolaren Zellen von jeder bisher untersuchten Spezies (Feigen etal., 1993; Qian und Dowling, 1995; Lukasiewicz et al., 1994; Lukaisiewicz und Wong, 1997; Qian et al., 1997; Nelson et al, 1999), und beide Immunzytochemie und in situ-Hybridisierungsstudien zeigen GABAC Rezeptoren vorhanden sind, auf bipolaren Zellen (Qian et al, 1997;.. Enz et al, 1995, 1996;.. Koulen et al, 1997). Es scheint, dass diese Rezeptoren bei der Gestaltung der Signalübertragung von bipolaren Zellen zur dritten Ordnung Neuronen in der Netzhaut eine wichtige Rolle spielen. Feige. 7 zeigt einige Beispiele von bipolaren Zellen, die aus weißen Barsch Retina isoliert. Diese bipolaren Zellen behalten ihre Morphologie, wenn sie in Kultur isoliert. Sie haben meist einen birnenförmigen Zellenkörpers, von dem mehrere Dendriten und ein Axon erstreckt. Die GABA-Antworten von bipolaren Zellen in der weißen Barsch Retina haben sowohl vorübergehende und dauerhafte Komponenten, was darauf hinweist, sowohl GABAA und GABAC Rezeptoren vorhanden sind, wie in Fig. 8. Die transiente Komponente selektiv durch die gleichzeitige Anwendung von Bicucullin blockiert werden, so dass eine länger anhaltAntwort. Somit werden die elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften von GABAC Rezeptoren auf bipolaren Zellen sehr ähnlich denen von GABAC Rezeptoren auf stab angetriebenen horizontalen Zellen (Qian und Dowling 1995;. Lukasiewicz et al, 1994; und Feigen Bormann, 1994). Verschiedene kinetischen Eigenschaften von GABAA-Rezeptoren und GABAC deuten darauf hin, dass sie unterschiedliche Rollen bei der Vermittlung der Hemmung auf bipolaren Zellenterminals (Qian et al., 1997; Lukasiewicz und Shields, 1998) spielen. Außerdem weisen verschiedene Subtypen von bipolaren Zellen mit unterschiedlichen Anteilen an GABAA und GABAC-Rezeptoren. Beispielsweise in der Rattenretina, gibt es einen deutlichen Unterschied in dem Beitrag von GABAA und GABAC Rezeptoren Stäbchen- und Zapfen bipolaren Zellen (Euler und Wässle, 1998). In weiß Barsch auch verschiedene morphologische Typen von bipolaren Zellen zeigen unterschiedliche Anteile an GABAC Rezeptor-vermittelten Komponenten (Qian und Dowling, 1995). Diese Ergebnisse legen nahe, dass verschiedene Subtypen der bipolaren Zelle verschiedene Mischungen verwendenvon GABAA-Rezeptoren und GABAC an verschiedene Aktivitäten durchführen und dazu beitragen, die Vielfalt funktioneller Wege durch die Retina schaffen. Aufgrund der Anwesenheit von mehreren GABA-Rezeptoren auf retinale Neuronen, ist es manchmal schwierig, die Beiträge der einzelnen Rezeptor zu isolieren. Jüngste Studien über Ganglion-Zellantworten zeigen einige interessante Features von GABAC Rezeptoren in der Netzhaut Informationsverarbeitung. Zum Beispiel die Aktivierung von GABAC Rezeptoren führt zu mehr transiente Lichtantworten in Ganglionzellen (Dong und Werblin, 1998) und die verzögerte Hemmung durch GABAC-Rezeptoren vermittelt wird vermutet, eine wichtige Rolle bei der Gestaltung der Kantenverbesserungs der Ganglionzellen rezeptiven Felder zu spielen (Jacobs und Werblin, 1998). Die bipolare Zelle Ganglionzellen Synapse wird wahrscheinlich durch hemmende amacrine Feed-Forward oder Feedback Synapsen stark beeinflusst und diese scheinen in erster Linie über GABAC Rezeptoren zu sein. Referenzen Albrecht BE, Breitenbach U, Stuhmer T, Harvey RJ, Darlison MG. In situ Hybridisierung undReverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktion Studien über die Expression des GABA (C) -Rezeptor rho1- und Rho2-Untereinheit-Gene in avian and rat brain. Eur J Neurosci. 1997; 9: 2414-2422. [] Amin J, Weiss DS. Einblicke in den Aktivierungsmechanismus von rho1 GABA-Rezeptoren durch Co-Expression von Wildtyp und Aktivierung hörigen subunits.Proc Biol Sci erhalten. 1996; 263: 273-282. [] Boue-Grabot E, Roudbaraki M, L Bascles, Tramu G, Bloch B, Garret M. Expression von GABA-Rezeptor-rho-Untereinheiten im Rattenhirn. J Neurochem. 1998; 70: 899-907. Miledi R. Kationische Modulation von R1-Typ-g-Aminobuttersäure-Rezeptoren in Xenopus Oozyten exprimiert [] Calvo DJ, Vazquez AE. Proc Natl Acad Sci S A.1994; 91: 12.725-12.729. [] [] Chang Y, Amin J, Weiss DS. Zink ist ein gemischter Antagonist von homomerer r1 g-Aminobuttersäure-aktivierten Kanäle. Mol Pharmacol. 1995; 47:. 595-602 [] Chang Y, Weiss DS. Kanalöffnung Schlösser Agonisten an den Rezeptor GABAC. Nat Neurosci. 1999; 2: 219-225. [] Schneiden GR, Lu L, Zoghbi H, O'Hara BF, KaschLM, Montrose-Rafizader C, Donovan DM, Shimada S, Antonarakis SE, Guggino W, Uhl GR, Kazazian HH. Klonierung des g-Aminobuttersäure (GABA) rho1 cDNA: a GABA-Rezeptor-Untereinheit hoch in der Netzhaut exprimiert wird. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991; 88: 2673-2677. [] [] Schneiden GR, Curristin S, Zoghbi H, O'Hara B, Selden MF, Uhl GR. Die Identifizierung eines mutmaßlichen Gamma-Aminobuttersäure (GABA) Rezeptor-Untereinheit Rho2 cDNA und Kolokalisation der Gene, die für Rho2 (GABRR2) und rho1 (GABRR1) auf dem menschlichen Chromosom 6q14-q21 und Maus-Chromosom 4. Genomics.1992; 12: 801-806 . [] Dong CJ, Picaud SA, Werblin FS. GABA-Transporter und GABAC-like-Rezeptoren auf Wels Kegel- aber nicht stab angetrieben horizontalen Zellen. J Neurosci.1994; 14: 2648-2658. [] Dong CJ, Werblin FS. Dopamine Modulation GABAC Rezeptorfunktion in einem isolierten retinalen Neuronen. J Neurophysiol. 1994; 71: 1258-1260. [] Dong CJ, Werblin FS. Zink moduliert Sie die GABAC Rezeptor Strom in Kegel horizontalen Zellen akut vom Wels Netzhaut isoliert. JNeurophysiol.1995; 73: 916-919. [] Dong CJ, Werblin FS. Zeitliche Kontrastverstärkung über GABAC Feedback an bipolarer Terminals in der Tiger Salamander Netzhaut. J Neurophysiol.1998; 79: 2171-2180. rho GABA-Rezeptor-1 und Rho2 Untereinheiten in der Netzhaut und Gehirn der Ratte [] Enz R, Brandstätter JH, Hartveit E, Wässle H, Bormann J. Expression. Eur J Neurosci. 1995; 7: 1495-1501. [] Enz R, Brandstätter JH, Wässle H, Bormann J. Immunzytochemische Lokalisation der rho Untereinheiten GABAC Rezeptor in der Netzhaut von Säugetieren. J Neurosci.1996; 16: 4479-4490. [] Enz R, GR Schneiden. GABAC Rezeptor rho Untereinheiten sind heterogen im menschlichen ZNS exprimiert und bilden Homo- und Heterooligomeren mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften. Eur J Neurosci. 1999; 11: 41-50. [] Euler T, Wässle H. Verschiedene Beiträge von GABAA und GABAC Rezeptoren zu Stäbchen und Zapfen bipolaren Zellen in einem Ratten-Retina-Schnittpräparat. J Neurophysiol.1998; 79: 1384-1395. [] Feigen A, Wässle H, Bormann J. Pharmacology von GABA-Rezeptor-Cl- Kanäle inretinalen bipolaren Zellen Ratte. Natur. 1993; 361: 159-163. [] Feigen A, Bormann J. Modulation von GABAC Rezeptoren in retinalen Ratten Physiol bipolaren Zellen durch Proteinkinase C J. 1994a; 481: 325-330. [] [] Feigen A, Bormann J. Differential Pharmakologie von GABAA und GABAC Rezeptoren auf retinalen Ratten bipolaren Zellen. Eur J Pharmacol. 1994b; 288:. 97-104 [] Filippova N, Dudley R, Weiss DS. Beweise für die Phosphorylierung abhängige Internalisierung von rekombinantem humanem r1 GABAC Rezeptoren. J Physiol.1999; 518: 385-399. [] Hanley JG, Koulen P, Bedford F, Gordon-Wochen-PR, Moss SJ. Das Protein MAP-1B verbindet GABA (C) Rezeptoren auf der Zellskeletts bei retinalen synapses.Nature. 1999; 397: 66-69. [] Jacobs AL, Werblin FS. Räumlich zeitliche Muster setzte sich die retinalen Ausgang. J Neurophysiol. 1998; 80: 447-451. [] Johnston GAR. Multiplicity von GABA-Rezeptoren. In: Olsen RW, Venter JC, Editoren. Rezeptorbiochemie und Methodik. Vol. 5. Alan R. Liss, Inc .; 1986. p. 57-71. Johnston GAR. GABAC Rezeptoren: relativ einfachSender-gesteuerte Ionenkanäle? Trends Pharmacol Sci. 1996; 17: 319-323. [] Kaneda M, Mochizuki M, Kaneko A. Modulation von GABAC Antwort von Ca2 und andere zweiwertige Kationen in horizontalen Zellen der Wels Retina. J Gen Physiol. 1997; 110: 741-747. [] Koulen P, Brandstätter JH, Kröger S, Enz R, Bormann J, Wässle H. Immunzytochemische Lokalisation der GABA (C) Rezeptor rho Untereinheiten bei der Katze, Goldfisch und Huhn Retina. J Comp Neurol. 1997; 380: 520-532. [] Kusama T, Sakurai M, Kizawa Y, Uhl GR, Murakami H. GABA rho1 Rezeptor: Inhibition durch C-Aktivatoren der Proteinkinase. Eur J Pharmacol. 1995; 291: 431-434. [] Lukasiewicz PD, Ahorn BR, Werblin FS. Ein neuartiger GABA-Rezeptor auf Bipolarzelle Terminals in der Tiger Salamander Netzhaut. J Neurosci. 1994; 14:. 1202-1212 [] Lukasiewicz PD, Wong ROL. GABAC Rezeptoren auf Frettchen retinalen bipolaren Zellen: eine Vielfalt von Subtypen bei Säugetieren? Vis Neurosci. 1997; 14:. 989-994 [] Lukasiewicz PD, Shields CR. Verschiedene Kombinationen von GABAA-Rezeptoren und GABAC verleihendeutliche zeitliche Eigenschaften retinaler synaptischen Antworten. J Neurophysiol. 1998; 79: 3157 bis 3167. [] Morris KD, Moorefield CN, Amin J. Differential Modulation des Gamma-Aminobuttersäure C-Rezeptor-Säure-Typ durch neuro aktiven Steroiden. Mol Pharmacol.1999; 56: 752-759. [] Nelson R, Schaffner AE, Li Y-X, Walton MC. Verteilung von GABA (C) -artige Reaktionen unter akut dissoziierten retinalen Ratten-Neuronen. Vis Neurosci.1999; 16: 179-190. [] Pan Z-H, Lipton SA. Mehrere GABA-Rezeptor-Subtypen vermitteln Hemmung der Calcium-Einstrom bei retinalen Ratten Bipolarzelle Terminals. J Neurosci. 1995; 15: 2668-2679. [] Picaud S, Pattnaik B, Hicks D, Forster V, Fontaine V, Sahel J, Dreyfus H. GABAA und GABAC Rezeptoren im erwachsenen Schweinen Kegel: Beweise aus einem Photorezeptor-Glia-Co-Kultur-Modell. J Physiol. 1998; 513: 33-42. [] Polenzani L, Woodward RM, Miledi R. Expression von Säuger g-Aminobuttersäure-Rezeptoren mit unterschiedlichen Pharmakologie in Xenopus-Oozyten. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991; 88: 4318-4322. [] [] Qian H, DowlingJE. Neuartige GABA Antworten von stab angetrieben retinalen horizontalen Zellen. Natur. 1993; 361: 162-164. [] Qian H, Dowling JE. Pharmakologie neuer GABA-Rezeptoren auf der Stange horizontalen Zellen der weißen Barsch Retina gefunden. J Neurosci. 1994; 14:. 4299-4307 [] Qian H, Dowling JE. GABAA und GABAC Rezeptoren auf Hybrid Bass retinalen bipolaren Zellen. J Neurophysiol. 1995; 74: 1920-1928. [] Qian H, Hyatt G, Schanzer A, Hazra R, Hackam A, Schneiden GR, Dowling JE. Ein Vergleich der GABAC und rho-Untereinheit-Rezeptoren vom weißen Barsch Retina. Vis Neurosci. 1997a; 14: 843-851. [] Qian H, Li L, Chappell RL, Ripps H. GABA-Rezeptoren von bipolaren Zellen, die aus der Skate-Retina: Aktionen von Zink auf Membranströme GABA-vermittelte. J Neurophysiol. 1997b; 78: 2402-2412. [] Qian H, Dowling JE, Ripps H. Molekulare und pharmakologischen Eigenschaften von GABA-rho-Untereinheiten von weißen Barsch Retina. J Neurobiol. 1998; 37:. 305-320 [] Qian H, Dowling JE, Ripps H. eine einzelne Aminosäure in der zweiten Transmembrandomäne von GABA r-Untereinheiten ist eine Determinanteder Antwort Kinetik der GABAC Rezeptoren. J Neurobiol. 1999; 40: 67-76. [] Ragozzino D, Woodward RM, Murata Y, Eusebi F, Overman LE, C-Rezeptor-Antagonist Miledi R. Entwurf und in vitro-Pharmakologie eines selektiven Gamma-Aminobuttersäure. Mol Pharmacol. 1996; 50: 1024-1030. [] Shimada S, Schneiden G, Uhl GR. g-Aminobuttersäure A oder C-Rezeptor? g-Aminobuttersäure-Rezeptor R1 RNA induziert bicuculline-, barbiturate- und Benzodiazepin-unempfindlichen g-Aminobuttersäure Antworten in Xenopus-Oozyten. Mol Pharmacol. 1992; 41: 683-687. [] Sivilotti L, Nistri A. GABA-Rezeptor-Mechanismen im Zentralnervensystem. Prog Neurobiol. 1991; 36: 35-92. [] Wang TL, Hackam A, Guggino WB, Schneiden GR. Ein einzelner Histidinrest ist für Zink Hemmung von GABA rho 1-Rezeptoren wesentlich. J Neurosci.1995; 15: 7684-7691. [] Wegelius K, Pasternack M, Hiltunen JO, Rivera C, Kaila K, Saarma M, rho-Untereinheit-Transkripte GABA-Rezeptor im Gehirn der Ratte Reeben M. Verteilung. Eur J Neurosci. 1998; 10: 350-357. [] WellisDP, Werblin FS. Dopamine moduliert GABAC Rezeptoren zu vermitteln Hemmung von Calcium Eintritt in und Transmitterfreisetzung aus bipolaren Zellenterminals in Tiger Salamander Netzhaut. J Neurosci. 1995; 15: 4748-4761. [] Woodward RM, Polenzani L, Miledi R. Wirkung von Steroiden auf g-Aminobuttersäure-Rezeptoren in Xenopusoocytes von poly (A) RNA aus Säugerhirn und Retina exprimiert. Mol Pharmacol. 1992a; 41: 89-103. Oozyten I. Wirkungen von Cl- Kanal-Hemmer [] Woodward RM, Polenzani L, Miledi R. Charakterisierung von Bicucullin / Baclofen unempfindlichen g-Aminobuttersäure-Rezeptoren in Xenopus exprimiert wird. Mol Pharmacol. 1992b; 42: 165-173. [] Woodward RM, Polenzani L, Miledi R. Charakterisierung von Bicucullin / Baclofen unempfindliche (r-like) g-Aminobuttersäure-Rezeptoren in Xenopus Oozyten exprimiert. II. Pharmakologie von g-Aminobuttersäure A und g B-Aminobuttersäure-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten. Mol Pharmacol. 1993; 43:. 609-625 [] Zhang D, Pan ZH, Zhang X, Brideau AD, Lipton SA. Cloning of aGamma-Aminobuttersäure Typ C-Rezeptor-Untereinheit in Rattennetzhaut mit einem Methioninrest kritisch für Picrotoxin in Kanalblock. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995; 92: 11.756 bis 11.760. [] [] Zhang J, Slaughter MM. Perferential Unterdrückung des ON-Weg durch GABAC Rezeptoren in der Amphibien Retina. J Neurophysiol. 1995; 74:. 1583-1592 [] Der Autor wurde in Jiangsu, China, geboren. Er erhielt seinen B.A. in Biologie von der Universität Nanjing (1982), M. S. in der Neurobiologie von Shanghai Institute of Physiology (1985) und Ph.D. in Anatomie und Zellbiologie an der University of Illinois in Chicago (1991). Derzeit ist er Assistant Professor für Neurowissenschaften in der Abteilung für Ophthalmologie und Visual Sciences an der University of Illinois in Chicago. Während seiner Postdoc-Studien mit Dr. John E. Dowling an der Harvard University, charakterisierte er einen neuen Typ von GABA-Rezeptor, der GABAC r Rezeptor, auf die retinale Neuronen. Er ist derzeit diese Studien auf der molekularen Struktur fort und physiologischenFunktionen GABAC Rezeptoren im Vertebraten-Retina.