Dieser Gastbeitrag wurde von Karol Estrada, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Analytik und Translational Research Unit am Massachusetts General Hospital und dem Broad Institute des MIT und Harvard beigetragen. Es ist die Erinnerung an Laura Riba gewidmet ist.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) von gängigen Varianten haben erfolgreich mehr als 70 genomischen Regionen bei Diabetes Typ 2 gebracht und enthüllt neue biologische Pfade und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente. Allerdings haben die meisten großen Studien genetische Variation nur im Nordwesten der europäischen Populationen untersucht, trotz der reichen genetischen Vielfalt in anderen Populationen auf der ganzen Welt. Die meisten Studien haben auch in ihrer Fähigkeit beschränkt Varianten in weniger als 5 Prozent der anwesenden Personen zu erfassen. Es bleibt noch viel zu lernen.
In diesem Beitrag diskutieren wir, auf einer niederfrequenten Missense Variante im Journal der American Medical Association, veröffentlicht im Gen HNF1A das Risiko von Typ-2-Diabetes das Fünffache erhöht, und wurde nur in Latinos gesehen. Diese Variante war die einzige seltene Variante genomweite Bedeutung in einer Exom-Sequenzierung Studie von fast 4.000 Menschen, die größte derartige Studie bisher zu erreichen. Wir erklären die Auswirkungen auf Stichprobengrößen der seltenen Variante Studien weisen auf die Bedeutung der Bevölkerung außerhalb von Nordwesteuropa zu studieren, und Vorsicht vor leichtfertigem dichotomous Interpretationen der Krankheit entweder als komplexe oder monogenic. Schließlich ist zu beachten, dass wir eine niederfrequente oder seltene Variante therapeutische Modifikation führen könnte. Für die neue JAMA Papier führten wir Voll Exoms Sequenzierung von 1.794 Typ-2-Diabetes-Fälle und 1.962 gesunden Kontrollen aus vier Studien von Mexikanern und anderen selbst identifiziert Latinos. Die meisten großen genomischen Studien von gängigen Varianten haben sich auf Forschungsteilnehmer konzentriert mitnordwestlichen europäischer Abstammung. (Eine Ausnahme ist das jüngste Papier aus der, die für Typ sieben neue Loci identifiziert 2-Diabetes durch Daten von Menschen europäischer, ostasiatischen, südasiatischen und mexikanischen und mexikanisch-amerikanischen Herkunft zu untersuchen.) Aber auch andere Abstammung Gruppen haben die genetische Diversität nicht beobachtet in Europa. Hintergrund Krankheitsraten unterscheiden sich auch in der Bevölkerung: zum Beispiel Typ-2-Diabetes ist die häufigste Todesursache in Mexiko, und ist doppelt so häufig bei mexikanischen Amerikanern, wie es unter der Bevölkerung mit europäischer Abstammung ist. Aus diesem Grund sind sowohl GWAS und Sequenzierung Studien in großen, zur Durchführung der festgelegten gut charakterisierten Proben aus Mexiko und der mexikanischen-amerikanische Abstammung.
Das erste Papier aus der Zusammenarbeit, an Weihnachten 2013 in Nature veröffentlicht wurde, fand heraus, dass. Die Varianten sind auf dem gleichen Haplotyp, der in den Menschen der lateinamerikanischen und ostasiatischen Abstammung gemeinsam ist aber äußerst selten bei Menschen europäischer Abstammung und abwesend in denen (es wird in etwa 50 Prozent und 10 Prozent der Bevölkerung bzw. gefunden) von afrikanischer Abstammung. Zurück GWAS, die auf Menschen europäischer Abstammung konzentriert, hatte es versäumt, die Haplotyp zu finden, weil es in dieser Gruppe so selten ist.
Wie die Naturpapier, zeigt unsere JAMA-Studie den Wert des Studiums Populationen, die noch nicht ausgiebig in der Genomforschung beteiligt. In unserer Studie eine Variante mit niedriger Frequenz in HNF1A - in 2 Prozent der Diabetes-Typ-2-Fälle und 0,4 Prozent der gesunden Kontrollgruppe - verfünffacht Risiko für Diabetes Typ 2, der größte Effekt der jemals für ein Typ-2-Diabetes-Variante in mehr gefunden beobachtet als 0,1 Prozent der Bevölkerung. Die Variante wurde nur bei Menschen, die in Mexiko oder den südlichen US-leben und als Latino identifizieren. Es war nicht in öffentlich zugänglichen genetischen Datenbanken gefunden, darunter 1000 Genomen, Exome Sequencing Project und dbSNP. Deshalb möchten wir diese Variante verpasst haben, auch wenn wir die neueste Genotypisierung-Array-Technologie verwendet hatte und kalkulatorische (das heißt abgeleitet das Vorhandensein) Varianten, die nicht direkt genotypisiert.
Exoms Sequenzierung von fast 4.000 Menschen, unserer Studie fanden keine andere niederfrequente oder seltene Varianten im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes über genomweite statistische Signifikanz Trotz der Durchführung - die HNF1A Variante war der einzige. Dies spiegelt einen wichtigen Punkt über seltene Varianten zu studieren. Frühe Bemühungen solche Varianten mit Exoms Sequenzierung zu finden beteiligt relativ kleine Zahl von Patienten, basierend auf der Theorie, dass die Stärke der Effekte "Varianten könnte die Notwendigkeit einer großen Stichprobe überwiegen. Aber im Allgemeinen, . Alles, was kleiner wird wahrscheinlich statistisch untermotorisiert sein.
Die HNF1A Variante wir auch entdeckt, hat Auswirkungen über Studiendesign: Es ist eine Fallstudie, wie die Wahrnehmung der Krankheit sind nicht immer subtil genug Realität übereinstimmen. Menschen neigen dazu, Gegenstände in einzelne Kategorien zu klassifizieren: Dinge groß oder klein, schwarz oder weiß sind. Die Klassifizierung ist nicht eine schlechte Sache. es ist die Grundlage der medizinischen Diagnose: Ärzte bildlich durch sie, und in einigen Fällen ihre Patienten buchstäblich leben und zu sterben, indem sie es leben und zu sterben. Aber es seine Grenzen hat. Zum Beispiel schlägt der American Diabetes Association, dass "eine Nüchtern-Glukose von 126 mg / dl oder höher, oder eine 2 h nach 75 gr von Glukosebelastung von 200 mg / dl oder mehr" sollte für die Diagnose von jemanden als cut-off verwendet werden mit Diabetes. Dies bedeutet natürlich nicht, dass eine Person mit Diabetes Nüchtern-Glukose, deren Messung kurz taucht unter 125 mg / dl sollte plötzlich gesund betrachtet werden.
Bei Typ-2-Diabetes, eine andere solche Linie ist zwischen "Komplex" und "monogenen" die gemeinsame Krankheit, die weltweit 347 Millionen Menschen betroffen sind, und die seltene oder MODY, Form von Diabetes. Klassische Typ-2-Diabetes ist in der Regel nach dem Alter von 40, im Zusammenhang mit Adipositas diagnostiziert, und durch viele genetische und Umweltfaktoren gemeinsam handelnde. MODY, auf der anderen Seite, wird in der Regel vor dem Alter von 25 bei Patienten mit einem durchschnittlichen Gewicht diagnostiziert und wird monogenic betrachtet: ein Patient eine seltene Codierung Mutation in einem von 13 bekannten MODY Gene tragen, und wird eine 50-prozentige Chance haben, sie zu übertragen auf seine Kinder. MODY wurde allgemein gedacht als "voll penetrant" und autosomal-dominant - das heißt, eine Person, die eine Kopie von einer der Varianten führt, die sie verursacht zu erwarten, die Krankheit zu haben.
HNF1A - das Gen, in dem wir unsere Typ-2-Diabetes-Variante gefunden - ist eine der 13 bekannten Gene MODY. Aber die Leute, die die HNF1A Variante tragen in unserer Studie beobachtet haben nicht MODY als Ärzte davon halten würde. Sie sehen eher aus wie andere Patienten mit regelmäßigen Typ-2-Diabetes: Übergewicht zu fettleibig, mit einem Ausbruch der Krankheit spät im Leben. Und nicht jeder, der diese Variante trägt hat eine Krankheit - wir fanden 12 Träger, die gesund waren. Wir untersuchten auch die Wirkung der Variante auf die Funktion des HNF-1A Protein und fand, daß sie nur ein Drittel so dramatisch war, als man von den bekannten MODY Mutationen im Gen erwartet.
MODY und allgemein in der Art, wie wir über seltene Krankheiten denken, kann komplizierter sein, als wir angenommen haben. , dass 1,5 Prozent der zufällig ausgewählten Personen aus der Framingham Heart Study durch MODY Mutationen so genannte, aber die überwiegende Mehrheit von ihnen hatten ganz normale Glukosespiegel. Das Ergebnis ist, dass Mutationen denken wir an als voll penetrant für seltene Krankheiten in der Tat überraschend häufig bei gesunden Menschen oder Zwischen Phänotypen erscheinen. Es ist unklar, denn oft haben wir nur solche Mutationen bei Menschen untersucht, die den seltenen Krankheiten haben.
Unser JAMA Papier hat ein weiteres Potential Implikation für das Screening und therapeutische Veränderung, die mit Diabetes auf die 2 Prozent der Menschen von Latinos gelten könnten, die die HNF1A Variante durch wir gefunden. Die American Diabetes Association empfiehlt Metformin als First-Line-Behandlung von Typ-2-Diabetes, aber es ist seit Jahren bekannt, dass Patienten mit MODY reagieren besonders gut zu einer Familie von Medikamenten, den sogenannten Sulfonylharnstoffe. Wenn der Typ-2-Diabetes-Patienten, die unsere HNF1A Variante tragen auch besonders als Reaktion auf Sulfonylharnstoffe sind, das könnte Zehntausende von Menschen zugute kommen. Typ-2-Diabetes ist sehr häufig in Mexiko, und die Komplikationen von Diabetes Verwaltung ist teuer, aber Sulfonylharnstoffe sind billig. Es bleibt noch viel getan werden, um die unterschiedlichen Auswirkungen von Sulfonylharnstoffen auf HNF1A Variante Träger zu erkunden, aber es stellt sich die Möglichkeit, die von einer tödlichen Krankheit rund 100.000 Menschen helfen, leiden auch eine einzelne Niederfrequenz-Variante Genotypisierung könnte, während im Gesundheitswesen zu reduzierenKosten.
Genetiker konzentrieren sich oft auf die Bedeutung der statistischen "Macht" in der Genomik. Aber die wirkliche Macht der Genomik kommt von seiner Fähigkeit, das Leben der Menschen zu verbessern.
Diese Arbeit wurde durch einen großen, multinationalen Konsortium durch das unterstützt. Wir danken unseren wissenschaftlichen Mitarbeitern, von denen viele in Mexiko basieren und machte wichtige Beiträge zur Arbeit. Die Mexiko-basierte Team gehörten Ermittler von Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Anchondo, Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM, geführt von Teresa Tusié und Carlos Aguilar; das Instituto Nacional de Medicina Genomica (INMEGEN) unter Leitung von Lorena Orozco; und die Mexiko-Stadt Diabetes Study von Clicerio González-Villalpando geführt. Die in Norwegen ansässigen Team gehörten Forscher von der Universität von Bergen und Haukeland Universitätsklinik und wurde von Pål Njølstad geführt. Das in Los Angeles ansässige Team gehörten Ermittler von der Keck School of Medicine der University of Southern California und wurde von Brian Henderson und Christopher Haiman geführt. Das in Boston ansässige Team gehörten Forscher vom Broad Institute, Massachusetts General Hospital und der Harvard MedicalSchule. Es wurde von Jose Florez, einem Broad Institute assoziiertes Mitglied, Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School, und Assistenzarzt in der Diabetes-Einheit und dem Zentrum für Humangenetik am Massachusetts General Hospital geführt; David Altshuler, stellvertretender Direktor und Chief akademischen Offizier am Broad Institute und der Harvard Medical School Professor am Massachusetts General Hospital; und Gruppenleiter in der am Massachusetts General Hospital, Assistant Professor an und Forscher am Broad Institute. Die Analyse-Team wurde von Karol Estrada, Research Fellow im Rahmen des am Massachusetts General Hospital geführt. Wir danken Mary Carmichael für ihren wesentlichen Beitrag, diesen Beitrag zu schreiben.