Sie können sich wahrscheinlich erwarten eine Menge über PGC-1-alpha zu hören, wie die Zeit vergeht, weil diese bemerkenswerte Substanz heraus dreht sich eine Menge zu haben, mit Gesundheit und Langlebigkeit zu tun. Es scheint, der Vermittler der gesundheitlichen Vorteile von Bewegung erzeugt werden. Dieser Blog-Eintrag ist über PGC-1-alpha, über seine Beziehung zu Bewegung und über Bemühungen, sie mit verschiedenen Substanzen zu stimulieren, im Wesentlichen zu sehen, ob es möglich ist, zur Verfügung zu stellen "Übung in einer Pille."
PGC-1-alpha und das Gen PPARG
PGC-1-alpha ist ein Gen Coaktivator, notwendig auf der PPARG Gen und essentiell in den Stoffwechsel zu drehen. PGC-1-alpha (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma Coaktivator 1-alpha) "ist ein, dass beim Menschen durch die PPARGC1A codiert wird. Die durch diese codiert ist ein Transkriptions, die die Gene reguliert beteiligt. Dieses Protein interagiert mit der, die die Wechselwirkung dieses Proteins mit mehreren ermöglicht. Dieses Protein kann mit interagieren und die Aktivitäten von cAMP-Response-Element-Bindungsprotein () und Kernatem Faktoren regulieren. Er stellt eine direkte Verbindung zwischen externen physiologischen Stimuli und der Regulation der Biogenese, und ist ein wichtiger Faktor, der Muskelfasertypbestimmung regelt. Dieses Protein kann auch bei der Kontrolle der Blutdruck, die Regulierung zellulären Cholesterin-Homöostase und die Entwicklung von Fettleibigkeit () beteiligt sein. "
Der nukleäre Rezeptor "ist ein Regulator der Differenzierung. - PPAR-gamma wurde in der Pathologie zahlreicher Erkrankungen einschließlich Fettleibigkeit, Diabetes, Arteriosklerose und Krebs beteiligt. PPAR-gamma sind bei der Behandlung von und verwendet worden. PPAR-gamma verringert die Entzündungsreaktion vieler kardiovaskuläre Zellen, insbesondere. PPAR-gamma-Gen aktiviert die zunehmende Synthese und Freisetzung von 1 aus der Leber () zu reduzieren. "
Exercise erhöht PGC-1-alpha-Expression
In dem Blogeintrag April 2010 berührte ich über die Rolle der AMPK in der Übung und zitierte die 2009 Veröffentlichung Berichte "Wir haben die Hypothese geprüft, dass eine akute Sitzung des intensiven intermittierenden Zyklus Übung aktivieren würde Signalkaskaden im menschlichen Skelettmuskel zu Mitochondrienbiogenese verknüpft - Wir schließen, dass durch kleinvolumigen intensiven Intervalltraining, einschließlich Mitochondrienbiogenese und eine erhöhte Kapazität für Glucose- und Fettsäureoxidation "induziert teil PGC-1-alpha AMPK und p38 MAPK Signalgebung durch die metabolische Remodeling erklären.
Herstellung von PGC-1-alpha in Zellen wird durch körperliche Aktivität und Bewegung, die Anwesenheit von Kälte, Glucagon und reaktive Sauerstoffspezies stimuliert. Also, ein Bad hatte ich gestern Abend in das kühle Wasser des Lake Winnipesaukee eine doppelte oder dreifache Wirkung hatten beide bei der Herstellung von mir ein gutes Gefühl und Verjüngung meine Mitochondrien mit PGC-1-alpha.
PGC-1-alpha in weißem Fett und braunem Fett
Der Unterschied zwischen, auf Basis von weißen Fettzellen, und, basierend auf, wurde in dem Blogeintrag eingeführt. Ich sagte: "Brown Fett, lange bekannt reichlich bei Säuglingen und Nagetiere zu existieren, ist reich an eingeschalteten Mitochondrien und Blutgefäße. Im Gegensatz zu weißem Fett verbrennt braunes Fett Energie bei einer wilden Rate. Bei Erwachsenen neigt jedoch dazu, sie um den Hals knapp und konzentriert zu sein und eine relativ geringe Rolle bei erwachsenen menschlichen Stoffwechsel traditionell gedacht zu spielen ist. Die neuere Forschung schlägt vor, ein anderes Bild. Brown Fett kann für den Stoffwechsel sehr wichtig sein. "In der Regel weiß Adipozyten speichern Energie, haben nur wenige Mitochondrien sind proinflammatorische und manifestieren sich in Fettleibigkeit. Während braune Fettzellen Energie abführen, sind dicht in den Mitochondrien und funktionieren, um Fettleibigkeit zu verhindern oder zu verringern. Des Weiteren haben die Mitochondrien in braunem Fett enthalten UCP-1, während die in weißem Fett nicht (Anmerkung 1). UCP-1 "ist ein Abkoppeln Protein in der von (BAT) gefunden. Es wird verwendet, um Wärme von nicht Frösteln zu erzeugen.Non-Schüttelfrost Thermogenese ist das primäre Mittel der Wärmeerzeugung in hibernating und in menschlichen Säuglingen (). "
PGC-1-alpha scheint eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von weißem und weiße und braune Fett zu spielen. Die 2005 Veröffentlichung Staaten "PPARgamma coactivator-1-alpha (PGC-1-alpha), in Zusammenarbeit mit verschiedenen Transkriptionsfaktoren, wurde als Schlüsselregulator der mehrere Aspekte von Säugetierenergiestoffwechsel einschließlich der mitochondrialen Biogenese, adaptive Thermogenese in braunen Fettgewebe entstanden, Glukoseaufnahme, Fasertyp-switching in Skelettmuskel, der Gluconeogenese in der Leber und der Insulinsekretion aus der Bauchspeicheldrüse. Neuere Studien haben eine reduzierte Expression von PGC-1-alpha in Skelettmuskel von diabetischen und prediabetic Menschen gezeigt. Darüber hinaus wird die Expression von PGC-1-alpha in weißen Fettzellen aktiviert ein breites Programm von adaptiven Thermogenese charakteristische braune Fettzellen. "
PGC-1-alpha schaltet die Biogenese der Mitochondrien in erster Linie in braunem Fett, arbeiten durch NRF1, NRF2 und ERRalpha. Es fördert die Oxidation Fettsäure Arbeit durch die PPAR und RXR, NRF1 und NRF2 bekämpft ROS und fördert die Glukoseverwertung, fördert die oxidative Phosphorylierung arbeiten über NRF2 und ERRalpha, fördert die Angiogenese durch ERRalpha Arbeit und trägt zur Fasertyp Schalt (Anmerkung 1).
Auswirkungen der Erhöhung der Expression von PGC-1-alpha
PGC-1-alpha schützt vor Denervation induzierter Muskelschwund wie durch BF-kappaB-Aktivierung () (Anmerkung 1) induziert. Muscle PGC-1alpha Blöcke altersbedingte Fettleibigkeit und altersbedingte Sarkopenie. Die 2009 Veröffentlichung unterstreicht die Bedeutung PGC1-alpha-Spiegel für die allgemeine Gesundheit und Langlebigkeit aufrecht zu erhalten. "Hier untersuchten wir die Wirkung einer leicht erhöhten PGC-1-alpha-Expression im Skelettmuskel während des Alterns. Wir fanden heraus, dass transgene MCK-PGC-1-alpha Tiere während des Alterungs mitochondrialen Funktion, neuromuskulären Verbindungen, und Muskelintegrität bewahrt hatte. Erhöhte PGC-1-alpha-Spiegel in der Skelettmuskulatur verhindert Muskelabbau durch Apoptose, Autophagie und Proteasom-Abbau zu reduzieren. Die Erhaltung der Muskel Integrität und Funktion in MCK-PGC-1-alpha Tiere führten zu einem deutlich Ganzkörper-Gesundheit verbessert; sowohl der Verlust an Knochenmineraldichte und die Zunahme der systemischen chronische Entzündung, während des normalen Alterns beobachtet, verhindert wurden. Wichtig ist, dass Tiere MCK-PGC-1-alphazeigte auch metabolische Reaktionen wie offensichtlich durch eine erhöhte Insulinempfindlichkeit und Insulin-Signal in alten Mäusen verbessert. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von intakten Muskelfunktion und den Stoffwechsel für die Ganzkörper-Homöostase und zeigen an, dass die Modulation der PGC-1-alpha-Spiegel in Skelettmuskel stellt einen Weg für die Prävention und Behandlung einer Gruppe von altersbedingten Störungen. "Natürlich , für uns nicht-transgenen Menschen, die Art und Weise der höheren PGC1alpha Niveau zu halten ist Übung.
Die 2009 Veröffentlichung bezieht "Die Aufrechterhaltung der Muskelmasse und der Faserzusammensetzung erfordert Kontraktionsaktivität. Erhöhte Aktivität stimuliert die Expression des transkriptionellen Coaktivator PGC-1-alpha -, die zu mehr oxidative Fasern Fasertyp Umschalten von glykolytischen fördert. Als Reaktion auf ungebräuchlich oder Denervierung, sondern auch im Fasten und viele systemische Erkrankungen, durchlaufen Muskeln verkümmern durch einen gemeinsamen Satz von Transkriptions Veränderungen geprägt. - Erhöhte Expression von PGC-1-alpha erhöhte auch mRNA für mehrere Gene in den Energiestoffwechsel beteiligt sind, deren Expression nimmt während Atrophie. Transfektion von PGC-1-alpha in das Erwachsenen Fasern reduziert die Fähigkeit der Faser FOXO3 Atrophie zu verursachen, und zu binden und aus der atrogin-1-Promotor transkribiert. Somit können die hohen Niveaus von PGC-1-alpha in der Dunkelheit und die Ausübung der Muskeln ihre Resistenz gegen Atrophie erklären, und die rasche Rückgang der PGC-1-alpha während Atrophie sollte die FoxO abhängige Verlust von Muskelmasse zu erhöhen. "
PGC-1-alpha und Muskelfasertyp Schalt
Muskelfasern fallen in verschiedene Typkategorien, die unterschiedliche Eigenschaften in Bezug auf die mitochondriale Inhalt und sportliche Ausdauer und verschiedene Empfindlichkeiten zu Fettleibigkeit und Diabetes. Selektiv die Expression von PGC-1-alpha kann von einem Typ zum anderen Schalt von Muskelfasern beeinflussen. Gemäß der 2004 Veröffentlichung "Ausdauertraining Training kann durch das Auslösen scripted Veränderungen in der Genexpression eine adaptive Muskelfasertransformation und eine Erhöhung der mitochondrialen Biogenese fördern. Es wurde jedoch keine Transkriptionsfaktor noch identifiziert worden, die diesen Prozess richten kann. Wir beschreiben die Technik einer Maus geeignet zur kontinuierlichen Betrieb von bis zu doppelten Abstand von einem Wildtyp-Wurfs. Dies wurde durch gezielte Expression einer aktivierten Form von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor -delta (PPAR-delta) im Skelettmuskel erreicht, die einen Schalter bewirkt eine erhöhte Anzahl von Typ I Muskelfasern zu bilden. Die Behandlung von Wildtyp-Mäusen mit PPAR-deltaAgonisten entlockt einen ähnlichen Typ-I-Faser Genexpressionsprofil in Muskel. Darüber hinaus sind diese gentechnisch erzeugten Fasern verleihen eine Resistenz gegen Fettleibigkeit mit verbesserter metabolischer Profile, auch in Abwesenheit von Bewegung. Diese Ergebnisse zeigen, dass komplexe physiologische Eigenschaften wie Müdigkeit, Ausdauer und Laufleistung kann molekular analysiert und manipuliert werden. "
Ferner erscheint "Muskelfasern Spezifikation mit Adipositas und Diabetes assoziiert sind. Zum Beispiel Nagetiere, die das meiste Gewicht auf hohem Fettgehalt Diäten besitzen weniger Typ-I-Fasern gewinnen (). Bei adipösen Patienten hat sich der Skelettmuskulatur zu haben reduziert oxidativen Kapazität beobachtet, erhöhte Glykolyse-Kapazität und einen verringerten Anteil der Typ-I-Fasern (;). (;) Ähnliche Beobachtungen wurden in Typ-2-Diabetes-Patienten gemacht. Vor kurzem wurde gezeigt, dass oxidativer Fasern zuzunehmen verbesserte Insulinwirkung führen kann, und reduziert adipocyte Größe (;). - Erwachsene Skelettmuskel zeigt Plastizität und kann Konvertierung zwischen unterschiedlichen Faserarten in Reaktion unterziehen Ausbildung oder Modulation der Motoneuron Tätigkeit auszuüben (,;,;). Diese Umwandlung von Muskelfaser vom Typ IIb IIa zu geben und Typ I ist wahrscheinlich durch einen Calcium-Signalweg vermittelt werden, dass Calcineurin, Calmodulin-abhängige Kinase und die Transkriptions Cofaktor Peroxisomenproliferator-aktivierter Rezeptor-gamma beinhaltetCoaktivator 1i ± (PGC-1i ±); (;;) () ".
Muskel-PGC-1-alpha schützt vor oxidativen Schäden in alternden Muskeln und PGC-1-alpha verhindert altersbedingte Verlust der Ausdauerlauf-Kapazität (Anmerkung 1).
PGC-1-alpha, Insulinresistenz und Diabetes
Fütterung Ratten eine fettreiche Ernährung führt zur Produktion von mehr Mitochondrien, so Mangel an Mitochondrien ist für Insulin-Resistenz in diesem Fall nicht verantwortlich. Expression von PGC-1-alpha ist für den Effekt verantwortlich ist. "Es wurde die Hypothese aufgestellt worden, dass die Insulinresistenz durch eine Defizienz von Mitochondrien in Skelettmuskel vermittelt wird. Im Einklang mit dieser Hypothese, fettreiche Ernährung, die Insulin-Resistenz verursachen wurde berichtet, in einer Abnahme der Muskel Mitochondrien zu führen. Im Gegensatz dazu fanden wir, dass die Fütterung Ratten mit hohem Fettgehalt Diäten, die Muskelinsulinresistenz führt zu einer gleichzeitigen schrittweisen Zunahme der Muskel Mitochondrien führen. Diese Anpassung wird durch die Aktivierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) delta von Fettsäuren vermittelt zu werden, die in einer allmählichen ergibt, posttranskriptional geregelt Erhöhung PPAR gamma Coaktivator 1alpha (PGC-1-alpha) Proteinexpression. In ähnlicher Weise eine Überexpression von PPARdelta führt zu einer großen Erhöhung der PGC-1-alpha-Protein in derFehlen einer Zunahme der PGC-1-alpha mRNA. Wir interpretieren unsere Ergebnisse als Beweis dafür, dass freie Fettsäuren führt zu einem Anstieg in den Mitochondrien erhöht durch die Aktivierung PPARdelta, die in PGC-1-alpha eine posttranskritionelle Anstieg vermittelt. Unsere Ergebnisse sprechen gegen das Konzept, dass die Insulinresistenz durch einen Mangel an Muskel Mitochondrien vermittelt wird (). "
Die Diskussion in der Blog-Eintrag bezieht Übung zur Kontrolle von Diabetes.
Exercise-induzierte Expression von PGC-1-alpha erscheint Insulinempfindlichkeit zu erhöhen, entsprechend der 2010 Veröffentlichung. "Im Gegensatz dazu ist eine bescheidene (25%) Hochregulation von PGC-1, innerhalb physiologischer Grenzen nicht verbessert Mitochondrienbiogenese, Fettsäureoxidation und die Insulinsensitivität bei gesunden und insulinresistenten Skelettmuskel. Zusammengenommen gibt es deutliche Hinweise, dass die p38MAPK-PGC-1alpharegulatory Achse für belastungsinduzierten metabolischen Anpassungen in der Skelettmuskulatur kritisch ist, und Strategien, die upregulate PGC-1-alpha, innerhalb der physiologischen Grenzen haben ihre Insulin-sensibilisierende Wirkung offenbart. " somit ist es wahrscheinlich, dass die Wartung der hochregulierten Ebenen der PGC-1-alpha-schützend gegen Diabetes.
PGC-1-alpha-erscheint Hunderte von Transkriptionsfaktoren zu regulieren. Spiegelman hat mehr als 120 von ihnen identifiziert (Anmerkung 1).
(Anmerkung 1: eine Reihe von Aussagen in diesem Blog wurden auf Objektträger von Bruce L Spiegelman präsentierte in seinem Vortrag letzte Woche Kontrolle des Alterns und Muskelatrophie durch die PGC1 Coaktivatoren an der Ellison Medical Foundation Kolloquium über die Biologie des Alterns Spiegelman hat. PGC1 Coaktivatoren seit einiger Zeit mit der Erforschung und hat eine beeindruckende im Zusammenhang mit ihnen beigetragen. Hören von Spiegelman Vortrag hat mich inspiriert, diesen Blog-Eintrag zu erzeugen.)
Negative Auswirkungen von PGC-1-beta
Ich habe an PGC-1-alpha fokussiert, aber es ist erwähnenswert, dass PGC-1-beta eine ganz andere Angelegenheit. Es scheint, dass gesättigte Fettsäuren raubend erhöht die Expression von PGC-1-beta in schädlichen Auswirkungen führen. Siehe zum Beispiel die 2006 Herzdraht Artikel. "Boston, MA - Forscher haben den molekularen Mechanismus, in dem die Aufnahme von gesättigten und trans-Fettsäuren führt zur Erhöhung des Gesamtcholesterins und der Triglyceride identifiziert. Das Ziel der beiden gesättigten und trans-Fettsäuren ist PGC-1-beta, ein Co-Aktivator, die den Leberstoffwechsel durch eine Kaskade von biochemischen Signalen [] verändert -. "Was wir gezeigt, dass, wenn Sie setzen PGC-1-betainto der Leber ein Tier, es die Sekretion der VLDL-Partikel Triglyceride und Cholesterin, erhöht, die "Senior-Autor Dr. Bruce Spiegelman (Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA) sagte Herzdraht."
Suche nach PGC-1alpha-Aktivatoren
Die unglaublichen Gesundheit auslösenden Eigenschaften von PGC-1-alphahave zu einer Suche führte für Substanzen, die ihren Ausdruck in den Menschen fördern könnte, ist die Idee, eine Pille zu entwickeln sein, die die positiven Auswirkungen von Bewegung hat. Spiegelman berichtet, dass sein Labor am Dana-Farber Cancer Institute hat 4.600 bioaktiven Verbindungen auf ihre Fähigkeit PGC1alpha in mytotubes zu induzieren. Der Bildschirm aufgetaucht 36 primäre Kandidaten einschließlich antibakterieller Alkaloid in der crinum asiaticum Pflanze, die deutlich PGc1alpha Ausdruck erhöht. Die Kandidaten gescreent so weit, einschließlich crimamine erschien toxisch auf andere Weise und zu einem gewissen Grad bioaktiven sein. Die nächsten Schritte umfassen 1. Experimente in Altern und mdx-Mäuse, um zu sehen, wenn möglich PGC-1-Zielgenen in-vivo und bestimmen geeignete Dosierungsschemata zu aktivieren, 2. Screening einer größeren 54.000 Substanzbibliothek für PGC-1-alpha-Aktivatoren, die Arbeit mit das Broad Institute und 3 mit einem großen Pharmaunternehmen zusammen zu screenenweitere Substanzen auf einem sehr großen Maßstab (Anmerkung 1).