Veröffentlicht am 28/03/2015 von admin unter Last Filed geändert 28/03/2015 Dieser Artikel wurde bisher 235 mal gelesen

. Typ-2-Diabetes ist kein einziger Krankheitsprozess, sondern stellt eine heterogene Konstellation von Krankheitssyndromen, die alle auf die gemeinsame Endstrecke der Hyperglykämie führt. Viele Faktoren, allein oder in Kombination, können Hyperglykämie verursachen; Somit spiegelt die Komplexität der Pathogenese von Typ-2-Diabetes, die heterogene genetische, pathologischen, Umwelt- und Stoffwechselstörungen, die in verschiedenen Patienten geben kann. - Jeder Beitrag zu den hyperglykämischen Zustand. Diese Anomalien sind zusammengefasst in. Um an der Leber Ebene beginnen, die Rolle der Leber bei der Pathogenese von Typ-2-Diabetes ist eine Überproduktion von Glukose. Erhöht basal hepatische Glukoseproduktion ist charakteristisch von im wesentlichen allen Typ-2-Diabetes-Patienten mit Fasten hyperglycemia.- Skelettmuskel als prototypische periphere Insulinzielgewebe dargestellt, da 70% bis 80% der Glucose durch Skelettmuskel in der in vivo aufgenommen Insulin-stimulierte Zustand. Zielgewebe sind Insulinbeständig bei Typ-2-Diabetes mellitus, und ein solcher Widerstand hat über eine große Vielfalt von Bevölkerungsgruppen in vielen Studien beschrieben .-, gut wurde - schließlich spielt abnormen Funktion der Inselzellen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Hyperglykämie; verminderte β-Zellfunktion und erhöht die Sekretion von Glukagon sind Standard Begleitumstände des diabetischen Zustand. , Zusammengenommen Anomalien in diesen Organsysteme machen das Syndrom der Typ-2-Diabetes mellitus. In den folgenden Abschnitten dieses Kapitels wird jede dieser Anomalien im Einzelnen betrachtet werden. Obwohl die fünf diskordanten Zwillingen nicht offen Diabetiker waren, hatten sie milde Glukoseintoleranz und abnormale Insulinreaktion während der mündlichen Tests Glukosetoleranz, was darauf hindeutet, dass auch sie letztlich zu einer manifesten Erkrankung voranschreiten könnten. und 10% bis 15% für mexikanische Amerikaner, und diese Zahl steigt als die Prävalenz der Adipositas bei Epidemie Raten steigen. Mehr als 40% der Pima-Indianer in Arizona haben Typ-2-Diabetesmellitus; dies ist die Gruppe mit der höchsten Inzidenz von Typ-2-Diabetes in der Welt. Unter den Pima-Indianer, 80% der 35- bis 44-jährigen Nachwuchs von zwei Eltern mit Typ-2-Diabetes mellitus vor Alter von 45 Jahren Diabetes und eine positive Familiengeschichte von Typ-2-Diabetes ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung der Krankheit. Offensichtlich wirkt diese genetische Veranlagung mit negativen Umwelteinflüssen, wie Übergewicht und Bewegungsmangel, die in Typ-2-Diabetes mellitus Inzidenz in den letzten Jahren weitgehend verantwortlich für den starken Aufwärtstrend sind. während unter den Japaner, die in die Vereinigten Staaten eingewandert sind, steigt die Prävalenz auf mehr als 21%. Dies ist auch der Fall bei den Pima-Indianer, die in Arizona eine weitgehend "verwestlicht" Lebensstil angenommen haben, obwohl diese im Nordwesten von Mexiko lebenden Agrar geblieben. Die Indianer in Arizona haben eine Prävalenz von Diabetes von 54% und 37% bei den Männern bzw. Frauen, während die mexikanischen Indianer haben eine Prävalenz von 6% und11% betragen. Darüber hinaus ist der Grad der körperlichen Aktivität niedriger unter den ethnischen Gruppen in den Vereinigten Staaten mit den gleichen ethnischen Gruppen im Vergleich leben in ihrem Herkunftsland zu leben. Diese Veränderungen im Lebensstil prädisponieren offensichtlich auf die Entwicklung von Fettleibigkeit und überwältigende Beweise legen nahe, dass Fettleibigkeit ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung von Diabetes. Die Rolle der Fettleibigkeit in der Pathogenese des Diabetes werden im Detail später in diesem Kapitel behandelt werden. Neue Beweise für die Rolle von Lifestyle-Faktoren in der Entwicklung von Diabetes hat sich von dem Diabetes Prevention Program kommen zu unterstützen. In dieser Studie wurden intensive Lebensstil-Änderung, bestehend aus Ernährungsumstellung und mehr Bewegung, führte zu einer 58% igen Reduktion der Progression von gestörter Glukosetoleranz zu Diabetes über 2,8 Jahre. - Die Mechanismen, die für diesen Verein sind unbekannt, aber kann zu epigenetischen fötalen Anpassung an Nahrungsreize oder überschüssige fötalen Glukokortikoid Exposition in Beziehung gesetzt werden. Aber,altersbedingte Faktoren wie verminderte körperliche Aktivität und eine erhöhte Fettansammlung sind zumindest teilweise für dieses Phänomen verantwortlich. Offensichtlich Typ-2-Diabetes Inzidenz steigt mit dem Alter, aber ob der Alterungsprozess per se beitrags ist, bleibt unklar. repräsentieren einen einzigen Punkt in der Zeit nach manifester Typ-2-Diabetes entwickelt hat. Jedoch ist eine solche Analyse nicht die fortschreitende Entwicklung dieser Krankheiten zeigen. zeigt eine schematische Darstellung der Naturgeschichte oder Progression zu Typ 2 Diabetes. Es gibt Hinweise darauf, dass in den meisten Populationen, diejenigen, die sich entwickeln 2-Diabetes mit Insulinresistenz der Eingabe beginnen. Insulinresistenz kann eine primäre vererbte Merkmal sein, aber erworbene Faktoren wie Übergewicht, Bewegungsmangel und Alterung (insbesondere Fettleibigkeit) kann auch kausal sein oder zugrunde liegenden genetischen Mechanismen verschärfen von Insulinempfindlichkeit verringert. In einem Versuch, die Insulinresistenz zu überwinden, erhöht sich die β-Zelle Insulinsekretion in Hyperinsulinämie führt, dierelativ normaler Glukosetoleranz zu halten vermag. In einer Subpopulation von Subjekten, jedoch ist diese hyperinsulinemic Reaktion unzureichend vollständig für die vorherrschenden Insulinresistenz zu kompensieren und beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT) entwickelt. Obwohl ein Prozentsatz der Patienten mit IGT in den normalen Glukosetoleranz zurückkommen können, sollten IGT eine Zwischenstufe bei der Entwicklung von Typ-2-Diabetes angesehen werden, mit vielen Fächern schließlich zu frankieren Ausdruck der Krankheit fortschreitet. Während des Übergangs von IGT zu frankieren Typ-2-Diabetes, mindestens drei pathophysiologische Veränderungen beobachtet werden. Zunächst ist ein deutlicher Rückgang in β-Zellfunktion und Insulinsekretion. Ob dieser Rückgang ist auf vorprogrammierte genetische Anomalien in β-Zell-Funktion, um erworbene Defekte (wie Glukotoxizität oder Lipotoxizität) oder beiden ist noch nicht geklärt werden. Dennoch begleitet eine deutliche Abnahme der β-Zellfunktion diesen Übergang und die meisten glauben, dass diese verminderte β-Zellfunktion istden größten Anteil an der Progression-2-Diabetes mellitus Typ. Eine zweite metabolische Änderung wird auf der Ebene der Leber gesehen. Patienten mit IGT haben normale Basalrate der hepatischen Glucoseproduktion (HGO), während Patienten mit Fasten Hyperglykämie HGO zugenommen haben. Somit Glucose die Fähigkeit der Leber zur Überproduktion ist ein wichtiger beitragender Faktor (wenn auch sekundär) zur Pathogenese von Typ-2-Diabetes. Schließlich haben viele, aber nicht alle Studien zeigten, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes, mehr Insulin resistent sind, als die mit IGT sind. Wahrscheinlich diese Zunahme der Insulinresistenz ist sekundär zu Glukotoxizität oder auf andere Faktoren erworben. Während einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 13 Jahren und Typ-2-Diabetes in 16% der gesamten Gruppe entwickelt. Wenn jedoch Nachkommen auf der Basis der Insulinempfindlichkeit bei der ersten Prüfung klassifiziert wurden, war die kumulative Inzidenz von Diabetes 60% bei Patienten mit Insulinresistenz vorbestehenden und weniger als 5% in insulin-sensitiveTyp 2 Diabetes. - Diese partielle Reversibilität ist konsistent mit der Idee, dass bis zu einem gewissen Ausmaß die Anomalien Hyperglykämie oder einem anderen Faktor sekundär sein kann mit unkontrolliertem Diabetes. Unterstützung für die theory "Glukotoxizität" kommt aus einer Vielzahl von in vivo und in vitro Studien, die zeigen, dass eine chronische Exposition von Inseln zu Hyperglykämie in einer Reihe von verschiedenen Defekten in Glucose-induzierte Insulinsekretion führen kann. Es ist wichtig zu beachten, dass, wenn isolierte menschliche Inselzellen unter euglycemic und hyperglykämischen Bedingungen inkubiert werden, Inselchen, die Hyperglykämie ausgesetzt zeigen einen deutlichen Defekt in ihrer Fähigkeit, Insulin als Reaktion auf Glucose nachfolgende Stimuli zu sezernieren. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, scheint es wahrscheinlich, dass Glukotoxizität gekoppelt mit Lipotoxizität eine Rolle in der β-Zellfunktion beeinträchtigt des Typ 2 Diabetes spielt. Zweite-Phase Glucose-induzierte Insulinsekretion ist auch in diesen Mäusen abgestumpft, und sie zeigen eine altersabhängige progressiveBeeinträchtigung der Glukosetoleranz. Glucose-stimulierte Insulinsekretion beinhaltet Transport von Glucose in die Zellen durch eine spezifische Glukosetransporter, genannt GLUT2. Nach der Aufnahme, Glucose durch Glucokinase phosphoryliert, und anschließende intrazellulären Metabolismus von Glucose-6-phosphat führt zur Stimulierung der Insulinsekretion. In Maus-Studien, führt genetische Deletion von GLUT2 zum Verlust von Glucose, aber nicht Arginin-stimulierte Insulinsekretion. Es ist interessant festzustellen, dass Mäuse mit hohem Fettdiäten zu induzieren Gewicht führt auch zu einer Abnahme der β-Zelle GLUT2 Expression, was auf einen anderen Mechanismus der Wechselwirkung zwischen erfassten Umweltfaktoren und β Zelldysfunktion Fütterung. Es ist möglich, daß die Abnahme der β Zellmasse in Typ 2 Diabetes ist irgendwie ursächlich der verringerten Funktion der verbleibenden β-Zellen verwandt. So teilweise pancreatectomized Ratten und Streptozotocin behandelten Ratten zeigen ähnliche insulinsekretorischen Defekte, was darauf schließen lässt, die Glukose-stimulierte verminderte InsulinSekretion mit relativer Erhaltung der Ansprechbarkeit auf nonglucose Stimuli kann eine allgemeine Art von Abnormalität, die in Reaktion auf eine Vielzahl von Zell β beleidigungen auftreten können. Wesentliche Erkenntnisse besagen, dass FFS in der Tat zu einer Insulinresistenz tragen, obwohl die Mechanismen von jenen unterscheiden, die ursprünglich von Randle vorgeschlagen. FFS auch eine wichtige Rolle bei der Regulation der HGO und tragen zur Leberinsulinunempfindlichkeit bei Fettleibigkeit spielen und Typ 2 Diabetes. Diese Mechanismen werden in größerem Detail diskutiert werden später in diesem Kapitel. Lymphe und interstitielle Insulinspiegel ≈40% niedriger als im Plasma , was anzeigt, dass die peripheren Gewebe empfindlicher gegen Insulin sind als bisher angenommen wurde. Darüber hinaus ergibt sich die Möglichkeit, dass entweder die Geschwindigkeit oder die Menge an Insulin aus dem Plasma auf das interstitielle Fach übertragen werden bei Typ-2-Diabetes oder Fettleibigkeit anormal sein könnte, um dadurch den insulinresistenten Zustand beiträgt., Aktuelle Studien zeigen,Kinase-Aktivität. Die Bindung von Insulin an den Rezeptor induziert die schnelle Tyrosin-Autophosphorylierung der β-Untereinheit drei Tyrosinreste in der Kinasedomäne beteiligt, zusätzlich Rückstände angrenzend an die Transmembrandomäne an Tyrosin und im C-Terminus der β-Untereinheit. Nachdem der Rezeptor autophosphoryliert worden ist, wird seine intrinsische Tyrosinkinase-katalytische Aktivität deutlich verbessert, und es kann nun Tyrosinresten auf endogene Proteinsubstrate phosphorylieren. Aktivierung des Insulin-Rezeptor-Tyrosinkinase ist für die Transduktion des Insulinsignals und zur Internalisierung des Rezeptors. Patienten mit natürlich Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des Insulin-Rezeptors haben Syndromen schwerer Insulinresistenz auftreten. ). Dieses Feld wird sich schnell entwickelnden und komplexen und wird hier nur kurz besprochen, da sie umfassend in abgedeckt ist. Eine große Anzahl von Zwischensignalmoleküle identifiziert wurden, und nach der Aktivierung des InsulinRezeptorkinase, mehr als ein Signalweg verwendet werden (siehe). Zum Beispiel sind einige der Komponenten in den Wegen auf mitogene Wirkung von Insulin führt die sich von denen auf die Aktivierung des Glucosetransports führt. Selbst eine einzige Wirkung von Insulin, wie beispielsweise Stimulation des Glukosetransports kann mehr als ein Signalweg beteiligt. Mehrere cytosolischen Proteinsubstrate der Insulinrezeptoren auf Tyrosinreste innerhalb von Sekunden von Insulin-Bindung an seinen Rezeptor phosphoryliert. Die erste dieser Substrate identifiziert werden sollte Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS-1)., IRS-1 an eine wachsende Familie von Proteinen angehört, die IRS-2 enthält, IRS-3, IRS-4 und einem Protein genannt shc, davon sind sofort Substrate der Insulin-Rezeptor-Kinase in Insulin-Signal beteiligt. Diese Proteine ​​haben keine enzymatische Aktivität, sondern wirken als Docking-Proteine. Tyrosinphosphorylierung dieser Substrate verbessert ihre Assoziation mit Proteinen, die src-Homologie-2 (SH2) Domänen enthalten. Diese SH2Domänen enthalten ≈100 Aminosäuren und kann auf bestimmte kurze Motive binden, die eine Phosphotyrosin umfassen. Die Bindung von spezifischen SH2-Domänen-enthaltende Proteine ​​an Tyrosin-phosphoryliertem IRS Proteine ​​oder shc erzeugt mehrkomponentigen Signalkomplexe, die wiederum modulieren die Aktivitäten von Phosphoinositid-3-kinase (PI3K), mehrere Serin-Kinasen und Phosphatasen, die auf Schlüssel handeln Insulin reguliert Enzymen und Transkriptionsfaktoren. - Gewebeglukoseaufnahme wird durch eine Familie von einem separaten Gen abgeleitet von mindestens fünf facilitative Glukosetransportern, die jeweils vermittelt. Diese Transporter zeigen einen hohen Grad an Homologie, aber jeder hat gewebsspezifischen Verteilung., Eine, GLUT4 oder den insulinempfindlichen Glucosetransporter, ist einzigartig in der Skelettmuskulatur, Fettgewebe exprimiert wird, und Herzmuskel. Im nicht-stimulierten Zustand, die meisten der GLUT4-Proteine ​​sind in einem intrazellulären vesikulären Pool. Bei der Insulin-Stimulation, Rekrutierung oder Translokation dieser Glukosetransporter reichen Vesikel an die Zelloberfläche führt Einführen GLUT4 Proteine ​​in die Plasmamembran, wo sie beginnen, Glukose in die cell.- transportieren So viele, aber nicht alle Patienten mit IGT sind Insulin resistent, wohingegen im wesentlichen diabetische jedem Typ 2 Patienten mit dieser Anomalie Hyperglykämie zeigt das Fasten. Zahlreiche Studien zeigen, dass Insulin-Resistenz mehr in Art markiert ist 2-Diabetes als im prediabetic IGT Zustand. , Allerdings zeigen andere Berichte nur eine bescheidene Erhöhung der Grad der Insulinresistenz von IGT gehen zu Typ 2 Diabetes. Da die meisten Typ-2-Diabetes-Patienten übergewichtig sind, Adipositas-induzierten Insulinresistenz ist eindeutig ein wichtiger Faktor bei diesen Patienten. Allerdings ist Fettleibigkeit nicht die einzige Ursache, dass in der Insulinresistenz bei übergewichtigen Typ-2-Diabetes-Patienten, dass allein durch Übergewicht verursacht übersteigt, und nonobese Typ-2-Diabetes-Patienten sind auch Insulin resistent. , Ein anderer Ansatz war, Insulin und Glukose zu infundieren in festenRaten während endogene Insulinsekretion wird durch eine Kombination von Epinephrin und Propranolol oder durch Somatostatin gehemmt, Mit diesem Verfahren wird die resultierende Steady-State-Plasmaglukosespiegel die Wirkung von gleichzeitig infundiert Insulin reflektiert. Je höher die Steady-State-Plasmaglukose, desto größer ist der Grad der Insulinresistenz. Bergman und Kollegen Minimalmodell ist noch ein weiteres Verfahren zur in-vivo-Insulin-Resistenz zu bewerten. Dieses Verfahren beinhaltet Computermodellierung von Plasmaglukose und Insulinspiegel nach einer intravenösen Bolus-Glukose einen Index der Insulinempfindlichkeit zu erzeugen. Mit all diesen Methoden, Typ-2-Diabetes-Patienten eine signifikante Abnahme der Insulinempfindlichkeit zeigen im Vergleich mit den Kontrollen. , Mit diesem Ansatz wird Insulin mit einer konstanten Rate infundiert, was zu einem gegebenen stationären Plasmainsulinspiegel, während die Plasmaglukose ist auf einem vorbestimmten Niveau konstant gehalten, durch eine Rückkopplungsgesteuerte gesteuerte~~POS=HEADCOMP variable Infusion von Glucose. Das Insulin senkt normalerweise den PlasmaZuckerspiegel durch HGO unterdrückt und durch Gewebeglukoseaufnahme zu stimulieren. Während der Insulininfusion, dass die Menge an Glukose ist zu infundiert Plasmaglucosespiegel konstant nimmt allmählich zu halten, bis ein stationärer Zustand erreicht ist. Unter diesen stationären Bedingungen liefert die Glukosespeicherung Rate eine ausgezeichnete quantitative Beurteilung der biologischen Wirkung eines bestimmten steady-state Insulinspiegel. Wenn ein radioaktives oder stabiles Isotop von Glucose kann auch während der Studie, HGO während der Klemm quantifizierenden infundiert wird. Bei Typ-2-Diabetes sind die Glukoseraten von 30% bis 60% niedriger als bei gesunden Probanden zu einem bestimmten Insulin-Infusionsrate. Wenn mehrere Studien an verschiedenen Insulinspiegel in einem bestimmten Thema durchgeführt werden, Dosis-Wirkungs-Kurven für Insulin-stimulierten Glukoseaufnahme und die Unterdrückung von HGO konstruiert werden. Patienten mit Typ-2-Diabetes (fettleibig und nonobese) zeigen sowohl eine Verschiebung nach rechts in ihrer Dosis-Wirkungs-Kurve (verminderte Empfindlichkeit) und eindeutliche Abnahme in ihrer maximalen Rate von Glukose zur Verfügung (verminderte Ansprechbarkeit) (). Diese Veränderungen sind in der Regel stärker ausgeprägt bei adipösen Patienten mit Diabetes zu sein, vor allem bei maximaler Glukosespeicherung Raten (siehe). Die Insulinresistenz von adipösen Typ-2-Diabetes-Patienten ist deutlich größer als die der nicht-diabetischen fettleibigen Patienten. Patienten mit IGT neigen dazu, eine Verschiebung nach rechts in ihrer Dosis-Wirkungs-Kurven mit normalen maximal die Glukoseraten aufweisen (siehe). Haben Leg Katheterisierung Studien gezeigt, dass die Skelettmuskulatur entfallen ≈80% der Ganzkörper-Insulin-vermittelten Glukoseaufnahme, und das Bein Skelettmuskel ist auf die Fähigkeit von Insulin deutlich resistenter Glukoseaufnahme in Typ 2 diabetes.- So stimulieren, obwohl andere Insulin Zielgewebe Anzeige verringerte Insulinempfindlichkeit, sie berücksichtigen nicht für einen signifikanten Anteil an der Gesamtglukoseaufnahme, und man kann feststellen, dass alle Maßnahmen von in-vivo-Wirkung von Insulin auf den Glucoseabbau weitgehend den Widerstand beurteilen kann, obSkelettmuskel-Glukose unter dem Einfluss von Insulin zu nehmen. , Nach der Aktivierung wird die kritische Anzahl von Rezeptoren eine maximale Antwort zu erzeugen, erforderlich, zusätzliche Erhöhungen der vorherrschenden Insulinkonzentration führen zu einem Anstieg der Rezeptorbesetzung ohne weitere Erhöhung der biologischen Antwort, weil eine Stufe (oder Stufen) distal zum Rezeptor ist jetzt Ratenbegrenzung. Die funktionelle Bedeutung ist, dass eine verringerte Anzahl der Insulinrezeptoren zu einer Verschiebung nach rechts führt in der Insulin-biologische Funktion Dosis-Wirkungs-Kurve, mit Antworten auf allen submaximal Insulinkonzentrationen verringert, aber eine normale maximale Reaktion. Eine Verringerung der maximalen Insulinantwort bezeichnet allgemein das Vorhandensein einer Abnormität postbinding. In diesem Zusammenhang schließt der Begriff postbinding Defekt Anomalien von Insulin-Rezeptor-Funktion, die seine Transmembransignalfunktion, wie beispielsweise seine Kinaseaktivität beeinflussen. Eine postreceptor Defekt bezieht sich auf jede Anomalie in einem Schritt distal des InsulinsRezeptor. Diese verringerte Bindung war aufgrund einer Abnahme der Insulinrezeptorzahl ohne Veränderung der Affinität. Ähnliche Ergebnisse anschließend wurden erhalten, wenn Adipozyten, Hepatozyten isoliert und Skelettmuskel von übergewichtigen Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes verwendet wurden., Sein Die Abnahme der zellulären Insulinrezeptoren in Adipositas und Typ-2-Diabetes kann auch sekundär zu Hyperinsulinämie, da erhöhte zirkulierende Insulinspiegel können Rezeptorzahl downregulate. , Der Rezeptor-Autophosphorylierung / kinase Defekt scheint allen Insulinzielgeweben und relativ spezifisch für die hyperglykämischen insulinresistenten Zustand verallgemeinert werden, die in Typ-2-Diabetes zu sehen ist. Serine / thr Phosphorylierung von IRS-Proteine ​​ist eng verbunden mit der Reduktion von Signalisierung durch IRS. Zwei mögliche Mechanismen kann dieses Phänomen zu Grunde liegen. Erstens kann Serinphosphorylierung die Interaktion von IRS-1 Block mit seiner Zielproteine. Zweitens, das Proteasom-vermittelten Abbau von IRS-1 kannerhöht. Mehrere Zwischenlipidstoffwechselprodukte und Zytokine wurden eine Vielzahl von Serin / Threonin-Kinasen zu aktivieren gezeigt, die Serin-Phosphorylierung von IRS-1 induzieren. Serine-Kinasen beteiligt sind c-Jun NH2-terminale Kinase (JNK), lkB-Kinase (IKK), PKC theta, S6K und MTOR. Es ist interessant zu beachten, dass dies legt IRS-1 am Schnittpunkt einer Vielzahl von intrazellulären Signalwege, einschließlich Entzündung, endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress und Nährstofferfassungs, von denen alle Serin / Threonin-Kinasen aktivieren kann, die phosphorylieren kann IRS-1 .