Veröffentlicht am 2015.09.04 von admin unter Last Filed geändert 2015.09.04 Dieser Artikel wurde bisher 283 mal gelesen

Abbildung 26-1 Kaplan-Meier-Analyse der Gesamtüberlebenszeit in 2628 Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Die Patienten nahmen an 15 aufeinander folgenden Studien an der St. Jude-Kinderkrankenhaus durchgeführt von 1962 bis 2005. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensschätzungen (± SE) dargestellt sind, mit Ausnahme der Studie 15, für die vorläufigen Ergebnisse nach 4 Jahren zur Verfügung gestellt werden. (Von Pui CH, Evans wir die Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie N Engl J Med 2006; 354:.... 166-178, mit freundlicher Genehmigung) Anomalien der Chromosome Nummer (Ploidy) Ploidie kann entweder durch Chromosomenzahl oder mittels Durchflusszytometrie bewertet werden Verwendung des DNA-Index (DI), das Verhältnis der Fluoreszenz in leukämischen Blasten im Vergleich zu normalen Zellen. Normale diploide Zellen haben 46 Chromosomen und einen DI von 1,0, hyperdiploid Zellen haben höhere Werte, und hypodiploiden Zellen niedriger. Hyperdiploidie ist weiter klassifiziert als "niedrig" und "hoch" (mehr als 50 Chromosomen). Hypodiploiden Fälle machen etwa 6% der Kinder und 2% bis 8%Erwachsenen ALL. Diejenigen mit weniger als 45 Chromosomen deutlich schlechteres Ergebnis, mit dem schlechtesten Ergebnis in nahezu haploiden Fälle auftreten (24 bis 28 Chromosomen). Die ungünstigen prognostische Bedeutung bei Erwachsenen ist etwas schwächer. "Pseudodiploid" Fälle mit normalen Chromosomenzahl aber strukturelle Anomalien, tun auch relativ schlecht. In seltenen Fällen wurde mit in der Nähe von Triploidie oder in der Nähe von Tetraploidie (mehr als 80 Chromosomen) sind traditionell mit einer schlechten Prognose assoziiert. Doch neuere Berichte von Studien analysiert mit Hilfe moderner Therapien widerlegen diese Behauptung, die zeigen, dass diese Läsionen prognostisch als neutral oder sogar günstig eingestuft werden sollte. Hyperdiploidie tritt bei etwa 35% der pädiatrischen in und 25% der Erwachsenen aller Fälle. Bei Kindern, die alle mit mehr als 50 Chromosomen, oder einfach die gleichzeitige Trisomien von 4 und 10 (und weniger wichtig 17), ist eine unabhängige positive prognostischer Indikator. Bei Erwachsenen sind die prognostische Bedeutung weniger klar. Obwohl die biologische Basis von Hyperdiploidie istschlecht definiert, ist es oft zusammen tritt mit anderen günstigen Risikofaktoren sowie Ras und FLT3-Mutationen und FHIT Hyper. Genetische Abnormalitäten in alle B-ALL Abnormitäten von Chromosomenstruktur (ETV6-RUNX1), t (12; 21) (p13; q22) Die ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) Fusionsprotein durch die t gebildet (12; 21) (p13 ; q22) Translokation ist die häufigste Anomalie bei Kindern (25%), während sie viel seltener bei Erwachsenen (2%). ETV6 (ETS Genvariante 6) wird auch als TEL (Translokation-ETS-Leukämie) bekannt. RUNX1 (Runt-related transcription factor 1) wird auch als AML1 oder CBFA2 (Kern-Bindungsfaktor A2) bekannt. In fast allen Fällen ist die Translokation kryptisch, eine Region zu klein Beteiligung von Karyotyp nachgewiesen werden. ETV6 codiert ein stark exprimiert Kernprotein zur Familie von Transkriptionsfaktoren Ets gehören, die in verschiedenen Entwicklungsprozessen einschließlich der Einrichtung embryonalen und adulten Hämatopoese beteiligt sind. Eine Helix-Loop-Helix (HLH) Region als ETS-Domäne bekannt ermöglicht die DNA-Bindungfür die Transkriptionsregulation und eine HLH Region bekannt als die spitzen Domäne erscheint Selbstassoziation (A) zu erleichtern. RUNX1 ist ein Transkriptionsfaktor mit stark beschränkte Expression in hämatopoetischen Zellen und die Entwicklung ganglia aber das für die Transkription von mehreren hämatopoetischen spezifische Gene erforderlich ist, und kann die Faktor-Komplex, die für linienspezifische Transkription zu organisieren. Abbildung 26-2 Schematische Darstellung der Schlüsselbereichen der Gene in mehreren Haupttranslokationen bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und die Translokation Produkte beteiligt. Die Pfeile zeigen die gemeinsame Stützpunkte. Beachten Sie, dass der Verlust der Domäne zur Übertragung der Sequenzspezifität zu Transkriptionsfaktor-Bindungs ​​tritt in ETV6-RUNX1 (ETS-Domäne von TEL) und TCF3-PBX1 (bHLH Domäne von E2A). Genregionen sind nicht maßstäblich gezeichnet. (A) ETV6-RUNX1. TA, Transaktivierungsdomäne. (B) TCF3-PBX1. ADI und ADII, Aktivierungsdomänen I und II; bHLH, Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren, die sequenzspezifische DNA-Bindungsdomäne; homeo, homeobox Domäne.(C) BCR-ABL. Alle drei Unterbrechungs Regionen sind angegeben (M, major, für p210-Protein; m, Moll, für P190-Protein; μ, verbunden mit P230-Protein). Es wird nur die P190-Fusionsprodukt veranschaulicht. Oligo, Oligomerisierungsbereich; kinase, Serin-Threonin-Kinasedomäne; RAC-GAP, RAS-ähnliche GTPase; SH3, SH2 und Kinase, SRC Homologie-Domänen; Kinase, Tyrosinkinase-Domäne; NLS, Kernlokalisierungsdomänen; DNA, DNA-Bindungsstelle; actin, G und F Aktin-Bindungsstelle. (D) Mixed Lineage Leukämie. a, AT-Haken; CXXC, Cystein-reiches Motiv homolog zu DNA-Methyltransferase; S1 und S2, subnuclear Lokalisierungsdomänen; NTS, Kernzielsteuerungssequenz; Zink, Zinkfinger. Tabelle 26-1 ausgewählten genetischen Abnormitäten mit ALLEN DS, Down-Syndrom; HR, hohes Risiko; SR Standardrisiko. Die ETV6-RUNX1 Fusionsprotein ist allgemein wegen der ETV6 Promotor exprimiert und wandelt RUNX1 von einem Transkriptionsaktivator zu einem Repressor. Der genaue Mechanismus der Repression ist unklar, ebenso wie die Art und Weise, in der diesevermittelt Leukämogenese. ETV6-RUNX1 Überexpression verursacht Leukämie nur in einer Minderheit von Mausmodellen mit geringer Penetranz und verlängerte Latenz, was darauf hindeutet, dass weitere Ereignisse sind von entscheidender Bedeutung für die vollständige Transformation. Ein häufiges Ereignis in sekundäres ETV6-RUNX1 ALL ist der Verlust der Heterozygotie (LOH), Deletion oder anderweitig herunterreguliert Expression des verbleibenden normalen Kopie ETV6, eine mögliche Rolle für ETV6 als Tumorsuppressor hindeutet. ETV6-RUNX1 Positivität neigt ALL bei Kindern von 1 bis 10 Jahre alt, und fast ausschließlich in CD10 B-Vorläufer auftreten. In der Vergangenheit gekennzeichnet Fälle von ETV6-RUNX1 ALL hatte ein Markenzeichen Tendenz spät, mit ausgezeichneter Chemosensitivität und Erhaltungsrate bis zum Rezidiv. Auf modernen Behandlungsschemata ETV6-RUNX1 rezidivierender Krankheit ist extrem selten, und obwohl das Überleben für alle Subtypen von ALL bei Kindern mit modernen Chemotherapie Strategien verbessert hat, ETV6-RUNX1 positive prognostische Bedeutung behalten hat. Beim Rückfall auftritt, schlägt Beweisedass es Entwicklung eines neuen leukämischen Klon aus der preleukemic ETV6-RUNX1 Ursprungszelle darstellen. TCF3-PBX1, t (1; 19) (q23; p13) Die TCF3-PBX1-Fusionsprotein, das mit dem t (1; 19) (q23; p13) Translokation ist die zweithäufigste Translokation in der pädiatrischen ALL, auftretende ca. 6% aller Prä-B-ALL. Es ist eine seltene (3%) und negativen Merkmal bei Erwachsenen. Das Fusionsprotein kombiniert die beiden Aktivierungsdomänen des basischen Helix-Loop-Helix (bHLH) Transkriptionsfaktor TCF3 (vorher E2A) auf Chromosom 19 mit dem homeobox (HOX) Gen PBX1 (für Pre-B-Zell-homeobox 1) auf dem Chromosom 1, in einem starken Transkriptionsaktivator Wirkung auf PBX1 resultierende (siehe B). TCF3 ist ein Transkriptionsaktivator in Lymphozyten-Entwicklung kritisch, sowie allgemein zum Ausdruck gebracht und einflussreichsten in verschiedenen zellulären Prozessen. PBX1 gehört zur TALE (drei Aminosäure Loop-Erweiterung) Klasse der atypischen Homeodomänen Proteine. Die Homeodomänen vermittelt sowohl DNA-Bindung und Hox-Gen-Interaktion. DasTCF3-PBX1 chimären Transkriptionsfaktor aktiviert stark eine Untergruppe von Hox-Gene normalerweise durch PBX1 geregelt. Die Grundlage für seine transformierende Fähigkeit kann Reduzierung von Wildtyp TCF3 Ebenen sein; abweichende Aktivierung von PBX1 Ziele in Prä-B-Zellen; oder Aktivierung von Ziel normalerweise nicht von PBX1 geregelt, die von der TCF3-PBX1 Fusionsproteins beeinflusst. Fusion Protein-Überexpression in Maus-Modellen verursacht eine Vielzahl von Leukämien, wenn auch nicht alle B-Linie, was darauf hindeutet, potente nicht-linienspezifische transformierende Wirkung. Im Gegensatz zu anderen ALLEN Translokation, t (1; 19) ALL keine Beweise dafür, in utero Herkunft. TCF3-PBX1 Positivität deckt sich oft mit anderen High-Risikofaktoren. Frühe Studien zeigten einen unabhängigen prognostisch ungünstigen Auswirkungen, aber auf modernen Intensiv pädiatrische Therapien, Überleben entspricht. Die t (1; 19) tritt am häufigsten als ein unsymmetrischer Translokation. Fälle mit einer balancierten Translokation tun schlechter in einigen Studien, andere aber nicht. TCF3-HLF, t (17; 19) (q23; p13) Die t (17; 19)Translokation ist ein viel seltener Fall, in etwa 1% der pädiatrischen ALL auftreten und selten bei Erwachsenen. Die HLF (für hepatische Leukämie factor) Fusionspartner ist ein Transkriptionsfaktor normalerweise nicht in hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. Onkogenen Potential Effekte des Fusionsproteins umfassen Unterdrückung der normalen TCF3 Funktion, veränderte Transkriptionsaktivität von HLF und Förderung von Lymphoblasten Überleben, möglicherweise als Ergebnis der antiapoptotischen Wirkung. TCF3-HLF neigt ALL bei Jugendlichen auftreten und ist häufig mit Hyperkalzämie, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC) verbunden sind, ein cIgM-negativen, schwach CD10 Positivität pro-B-Zell-Immunophänotyp und eine schlechte Prognose trotz intensiver Chemotherapie. BCR-ABL1, t (9; 22) (q34; q11) Die t (9; 22) Translokation war die erste wiederkehrende Chromosomenanomalie in menschlichen Krebs identifiziert, in Verbindung mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). Diese Translokation, wie das Chromosom (Ph) Philadelphia bekannt ist, ist notwendig und ausreichend inUmwandlung in die preleukemic, myeloproliferative Neoplasie CML. BCR-ABL1 ist auch die häufigste Translokation bei erwachsenen ALL angegeben, mit einer Prävalenz von 25%, wobei es bekannt ist, leukämogenen zu sein, aber allein nicht ausreichend für eine Krankheit zu verursachen. Das Auftreten des Ph in ALL steigt mit dem Alter und wird daher nur in etwa 3% der Kindheit, alle Fälle gesehen. Philadelphia-positiven ALL ist in erster Linie ein CD10 Vorläufer B ALL mit häufigen Co-Expression von myeloischen Markern. Patienten mit Ph ALL neigen älter zu sein, vorhanden mit höheren Leukozyten und peripheren Explosion zählt, sind das zentrale Nervensystem (ZNS) Beteiligung und historisch niedriger Induktion Remissionsraten zeigten, kürzere Erlass Dauer und sehr schlechten Gesamtüberleben (OS). Monosomie 7 und / oder den Verlust von 9p sind sekundäre Aberrationen, die mit schlechteren Ergebnissen in Verbindung gebracht werden kann. Das Philadelphia-Chromosom wird durch In-Frame-Fusion des 5'-Teil des BCR (zum Bruchpunkt-Cluster-Region) auf Chromosom 22 zu dem 3'-Teil, gebildet ausdie Tyrosinkinase C-ABL1 auf Chromosom 9, einem proto-Onkogen, das Teil des RAS-Signalwegs (s, C) ist. Das Fusionsprotein upregulates ABL1 Tyrosinkinaseaktivität. Zwei Hauptfusionsproteine ​​auftreten, die in BCR Unterbrechungs unterscheiden. Breaks innerhalb des 5,8-kb großen Bruchpunkt-Cluster-Region (M-BCR), auftreten bei CML und 25% der erwachsenen Ph ALL, bilden ein 210-kDa-Protein als p210 bekannt. Im Rest der erwachsenen ALL und die Mehrheit der pädiatrischen ALL, tritt der Haltepunkt weiter stromaufwärts, in der Nebenbreakpoint cluster region (m-BCR) ein 185- bis 190-kDa-Protein bilden, üblicherweise als p190 bekannt. Ein zusätzlicher Haltepunkt erzeugt ein 230-kDa-Protein im Zusammenhang mit einer seltenen CML-Variante mit Neutrophilie und gelegentlich mit klassischen CML. Alle drei Transkripte können in sehr geringen Mengen verwendet empfindlichen PCR-Techniken nachgewiesen werden. Es wurde vorgeschlagen, dass das p190 Protein de novo entsteht, wohingegen das p210-Protein mit der Blastenkrise einer zuvor unerkannten CML darstellen. Andere Funktionen, dieSplenomegalie und Persistenz der BCR-ABL1 Fusionsproteins in hämatopoetischen Vorläuferzellen aller Linien folgenden Erlass kann unterscheiden Fälle, die als CML entstanden sind Basophilie, markiert. Die Behandlung von CML und Ph ALL durch die Entwicklung von Imatinib Mesylat revolutioniert wurde, auch als STI-571 oder Gleevec bekannt, eingeführt im Jahr 2001 Imatinib, einem selektiven Tyrosinkinase-Inhibitor, war die erste molekular zielgerichtete Therapie groß angelegten klinischen Erfolg zu erreichen , die Ziele der Anti-Tumor-Selektivität und geringe systemische Toxizität zu erfüllen. Trotz ihres Erfolges ist es jedoch nicht als Einzelwirkstoff wirksam wegen der raschen Resistenzentwicklung. Dennoch ist in allem, wenn mit Standard-zytotoxischen Chemotherapie kombiniert, hat Imatinib dramatisch Behandlungsergebnisse verbessert. Bei Erwachsenen Imatinib plus Chemotherapie hat 4-Jahr allein oder als Brücke zur Transplantation verbesserte OS von rund 15% auf einen Wert zwischen 38% und 54%. Bei Kindern Ergebnisse mit Zugabe von Imatinib gewesennoch auffälliger. Kinder Oncology Group (COG) Studie AALL0031 gezeigt, dass die Zugabe von Imatinib zu Chemotherapie hoher Intensität 3-Jahres-EFS auf 80% verbessert im Vergleich zu historischen Kontrollen von 35%. Ergebnisse bei Patienten, die mit Chemotherapie plus Imatinib waren mit denen bei Patienten ähnlich Geschwisterspenderknochenmarkstransplantation (BMT) empfangen, was darauf hindeutet, dass BMT in der ersten Remission nicht mehr die Behandlung der Wahl für Ph ALL kann bei Kindern. Neue Entwicklungen bei der Behandlung von Ph ALL potenter zweiten Generation Tyrosinkinase-Inhibitoren umfassen; Dual SRC und BCR-ABL1-Kinase-Inhibitoren; und Kombinationstherapie mit einem Farnesyltransferase oder einem PI3-Kinase-Inhibitor. MLL, 11q23 Umlagerungen MLL Genumlagerungen (MLL-r) treten in 8% der pädiatrischen ALL und 10% der erwachsenen ALL und bilden die häufigste Anomalie in Säugling ALL, in 60% bis 70% der Fälle auftritt. MLL-r ist auch mit AML, insbesondere sekundäre Malignitäten folgende Anthrazykline zugeordnet ist, undEpipodophyllotoxine. MLL-r Leukämien sind ungewöhnlich in zweierlei Hinsicht: der N-Terminus von MLL bildet ein Fusionsprotein mit dem C-Terminus von mehr als 70 verschiedenen Partnern, darunter selbst; und MLL-r sind sowohl ALL und AML gefunden, während die meisten anderen Translokationen Linie spezifisch sind. Tatsächlich nimmt MLL seinen Namen, "mixed lineage Leukämie," von diesem Unterscheidungsmerkmal (auch als HRX oder HTRX für Homologie bekannt ist, in Drosophila zu Trithorax und ALL1 für die Beteiligung an ALL). MLL-r ALL hat ein einzigartiges Genexpressionsmuster andeutend Verhaftung zu einem früheren hämatopoetischen Vorläuferstadium. Das MLL-AF4 Fusionsprotein durch t gebildet (4; 11) ist die häufigste MLL-Translokation in ALL, 70% der Fälle bilden. Das MLL-ENL Fusion durch t gebildet (11; 19) umfasst, eine weitere 13%. Infant ALL mit MLL-r neigt mit dem Alter weniger als 6 Monate, massiven Tumorlast, Organomegalie, häufige ZNS-Beteiligung, die Co-Expression von myeloischen Antigene und CD10-negativen Pro-B-Immunophänotyp zugeordnet werden. MLL-r ist ein sehr armesprognostische Funktion in Säugling ALL, und eine schlechte prognostische Funktion bei Kindern mehr als 1 Jahr alt sind. Eine überraschende Ausnahme ist MLL-ENL, verbunden mit guter Prognose sowohl T ALL und Patienten Alter von 1 bis 9 Jahren. MLL ist ein großes Protein aus mehreren Motiven aus, darunter AT-hook DNA-bindenden Domänen, die Transkriptionsaktivierung und Repression Zinkfinger-Domänen und einer hochkonservierten SET-Domäne, die homeotic (Hox) Promotoren reguliert. Einige Motive sind homolog zu dem Drosophila Trithorax Protein, das falls die Expression der Hox-Gene steuern Segment Bestimmung unterhält. Im normalen Hämatopoese wird MLL erforderlich Stammzell-Vorläufern zu erzeugen, und beide Linien lymphatischen und myeloischen zu etablieren. In der Regel fallen die vielen MLL Fusionspartner in den großen Kategorien von Signalmolekülen und Kerntranskriptionsfaktoren. Da Hox-Gene Leukämie auslösen kann, wird angenommen, dass die MLL-r-Protein Leukämogenese durch Störung der normalen Hox vermitteltExpressionsmuster. Die Beiträge von MLL vielen Fusionspartner mit leukämischen Transformation bleiben unklar, da sie strukturelle und funktionale Ähnlichkeiten nicht alle Aktien zu tun (siehe D). Eine gemeinsame Funktion kann MLL mit einem konstitutiven Transkriptions Effektor werden zu konvertieren. Darüber hinaus gibt es eine wachsende Zahl von Hinweisen, dass MLL-r Leukämien werden in erster Linie durch epigenetische Dysregulation angetrieben, einschließlich Aberrationen in DNA und Histon-Methylierung und Histonacetylierung. Sowohl die Säuglings- und behandlungsbedingte Leukämien zeigen nonrandom Clustering von MLL Stützpunkte innerhalb Exons unterscheiden sich von den Stützpunkten, in de-novo-MLL-r Leukämien, einen gemeinsamen Mechanismus der Leukämogenese hindeutet. Eine Hypothese ist, dass die Kinder ALL von in utero Exposition gegenüber Topoisomerase-II-Inhibitoren ergibt sich, analog zu dem initiierenden Beleidigung in therapiebezogenen MLL-r Leukämien. Epidemiologische Studien der Assoziation zwischen Säugling Leukämie und in utero Exposition gegenüber Topoisomerase-II-Inhibitoren haben einen bescheidenen Verein identifiziertzwischen Nahrungsaufnahme und MLL-r AML und eine stärkere Verbindung zwischen bestimmten Medikamenten und Insektiziden und MLL-r ALL. Event-Überleben in Säugling ALL ist in der Regel schlecht, im Bereich von 20% bis 40%, mit t (4; 11) eine besonders schlechte Prognose hat. Induktions-Raten sind auf andere Arten von ALL Regel vergleichbar, aber frühe Rückfall ist häufig, in der Regel innerhalb eines Jahres nach der Diagnose. MLL-r zeigt ALL relative Resistenz in vitro zu Glukokortikoiden und L-Asparaginase, und die Sensibilität für Cladribin und Ara-C. Hochdosierte Ara-C wurde in Säugling auf alle Therapien mit bescheidenem Erfolg aufgenommen. Die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3 ist in MLL-r ALL und die Verwendung von FLT3-Inhibitoren und andere neuartige molekular gezielte Therapie ist in Untersuchung stark exprimiert. Intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21 (iAMP21) Vor kurzem wurde eine neue rezidivierenden Chromosomenanomalie, die intrachromosomalen Amplifikation von Chromosom 21 (iAMP21), wurde in einer selten (1,5% bis 2% der ALL) und sehr schlecht identifiziertprognostische Untergruppe von Patienten mit ALL. In der Kindheit ALL, neigen iAMP21 Patienten älter zu sein, mit geringeren anfänglichen weißen Blutkörperchen und Blutplättchen. Klinische Ergebnisse sind schlecht, mit Rezidivraten im Bereich von 38% bis 61%, je nach Behandlungsschema. Die meisten bekannten Anomalien finden in einer 5,1-Mb gemeinsamen Bereich der Verstärkung (CRA) auf dem langen Arm des Chromosoms 21, die RUNX1, miR-802 und Gene Mapping auf das Down-Syndrom kritische Region (DSCR) umfasst. ALL mit iAMP21 hat konsequent mehrere Kopien in Array-basierten vergleichende genomische Hybridisierung und FISH-Assays (A) identifiziert RUNX1. Allerdings Assays Genexpression scheitern entweder die Überexpression von RUNX1 RNA oder eine einzigartige iAMP21 Signatur im Vergleich zu anderen, alle Proben zu zeigen. Obwohl die Grundlage für das erhöhte Risiko für einen Rückfall in dieser Untergruppe unklar bleibt, wird iAMP21 nun verwendet, um Patienten zu stratifizieren alle Behandlungsprotokolle zu erhalten intensiviert Chemotherapie auf mehrere Strom. Abbildung 26-3 Kürzlich identifiziertChromosomenaberrationen in ALL (A) iAMP21: Metaphase FISH mehrere RUNX1 Signale (rot) auf dem Chromosom 21 mit der iAMP21 Aberration (oben) zeigt, während ein einzelnes Signal auf jedem normalen Chromosom festgestellt, 21 (rechts). (Geändert von Harrison CJ Zytogenetik von Kindern und Jugendlichen akuter lymphoblastischer Leukämie Br J Haematol 2009; 144:.... 147-156, mit freundlicher Genehmigung) (B) IKZF1 Deletionen und Mutationen: DNA-Kopienzahl Heatmap (oben) zeigt, Deletionen (blau ) an der IKZF1 Locus in einer Kohorte von allen Fällen, und primäre Proteinstruktur von IKAROS (unten), um die Lage der sechs Zinkfinger (grün) und Missense (nach unten zeigender Pfeil), Frameshift (Diamanten) zeigt, und Unsinn (nach oben -pointing Pfeilspitze) in sechs allen Fällen beobachteten Mutationen. (Von Mullighan C, et al Deletion von IKZF1 und Prognose bei akuter lymphatischer Leukämie N Engl J Med 2009; 360:.... 470-480, mit freundlicher Genehmigung) (C) JAK2-Mutationen: Aminosäurestrukturmodell zeigt, dass R683, die Aminosäure am meistenhäufig betroffen durch Punktmutationen in allem ist auf einer Felge entfernt von hochkonservierten (rot), ausgesetzt Aminosäuren, die eine scheinbare Bindungstasche (von einer Ellipse) bilden, die von der V617 Aminosäure verschieden ist häufig in myeloproliferative Neoplasien mutiert. (Von Bercovich D, et al Mutationen von JAK2 in akuten lymphoblastischen Leukämien im Zusammenhang mit Down-Syndrom Lancet 2008; 372:.... 1484-1492, mit freundlicher Genehmigung) (D) CRLF2 Überexpression: Durchflusszytometrische Analyse von Zelloberflächenexpression von CRLF2 demonstriert CRLF2 Überexpression in allen Fällen mit dem P2RY8-CRLF2 Fusion und nicht in Fusion-negativen Fällen; CD19 co-Färbung wurde durchgeführt Selektivität für die leukämische Zellpopulation zu demonstrieren. (Geändert von Mullighan C, et al Umlagerung von CRLF2 in B-Vorläufer und Down-Syndrom assoziiert akuter lymphoblastischer Leukämie Nat Genet 2009; 41:... 1243-1246, mit freundlicher Genehmigung.) Submikroskopische Abnormalitäten PAX5 und EBF1 In einer wegweisenden Studie, Mullighan und Kollegen durchgeführtgenomweite Analyse von 242 pädiatrischen Patientenproben single-nucleotide polymorphism Arrays und genomische DNA-Sequenzierung mit hoher Auflösung verwendet wird. Sie entdeckten, dass Vorläufer B-Zellen alle Proben auf durchschnittlich 6,63 Kopienzahl Veränderungen durch, relativ genomische Stabilität anzeigt, aber das Vorhandensein von zusätzlichen subchromosomalen kooperierende Läsionen in allen Fällen mit bekannten leukämogenen karyotypischen Anomalien bestätigt wird. Bemerkenswert ist, etwa 40% der Fälle durchAberRationen in Genen, die B-Lymphozyten-Entwicklung, einschließlich EBF1 und PAX5 regulieren. EBF1 (Anfang Faktor B-Zelle) ist bekannt als ein Hauptregulator für B-Zell-Entwicklung zu sein, wie EBF1-defiziente Mäuse nur B-voreingenommen Vorläuferzellen produzieren, aber nicht B-Zellen reifen. Darüber hinaus EBF1, von Chromatin am PAX5 Locus Umbau ist für PAX5 Expression erforderlich sind; steuert wiederum PAX5 das Engagement der gemeinsamen lymphatischen Progenitorzellen auf die B-Zell-Weg durch Gene ungeeignet für die B-Linie und durch die Aktivierung Gene, die für UnterdrückungB-Zellreifung. Alle bekannten PAX5 Aberrationen wurden gezeigt, um die Transkriptionsaktivität von PAX5 und seine nachgelagerten Ziele zu reduzieren. Jedoch zeigen weder EBF1 noch PAX5 Läsionen prognostische Bedeutung. IKZF1, CRLF2, JAK, IL7R und die "BCR-ABL1-like" Signature Recurrent Deletionen und Inaktivierung von Mutationen in der B-Zell-Entwicklung Gen IKZF1 wurden auch von Mullighan und Mitarbeiter identifiziert. Kodiert IKZF1 der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor lymphatischen IKAROS (siehe B). Isoformen von IKZF1, die N-terminalen Zinkfinger fehlt aber die Fähigkeit zur Dimerisierung, wirken als dominant negative Inhibitoren der IKAROS Funktion beibehalten und haben in Mausmodellen zu sein leukämogenen gezeigt. Obwohl gedacht, um in nur 7% der Kinder und 19% der erwachsenen ALL-Patienten vorhanden sind, ist die Inzidenz höher in Hochrisiko-ALL Bevölkerung (29%) - vor allem bei denen, die t tragen (9; 22) Philadelphia-Chromosom, wo sie sind präsentieren in über 80% der Kinder und 63% der erwachsenen Patienten. Zusätzlich IKZF1 Deletionenbei der Progression der CML Blastenkrise (aber nicht in CML in der chronischen Phase) beobachtet und sind daher in der Pathogenese der BCR-ABL1 lymphatischen Leukämie von zentraler Bedeutung sein, dachte. Es wurde auch festgestellt, dass IKZF1 Mutationen wurden mit hoch korreliert (aber nicht pathognomonisch für) eine "BCR-ABL1-like" Genexpression Signatur auch in IKZF1 Mutante ALL die t fehlt (9; 22). , Mehrere andere kürzlich identifizierten Mutationen auch Anlass zu einer "BCR-ABL1-like" Signatur: CRLF2 Veränderungen, JAK-Mutationen (siehe C) und IL7R Mutationen. CRLF2 Teil eines heterodimeren Komplex mit dem Interleukin-7-Rezeptor-alpha (IL7RA) als Typ-I-Rezeptor für thymic stromal lymphopoietin (TSLP), einem Liganden, der B-Zell-Vorläufer-Proliferation und Überleben durch seine Aktivierung nachgeschalteter JAK Cytokin dienen vermittelt / STAT und PI3K / mTOR Wege. Mehrere Veränderungen der CRLF2 wurden in allen darauf hingewiesen worden, von denen alle Überexpression zu CRLF2 führen, eine fokale interstitielle Deletion des pseudoautosomalen einschließlichBereich der Geschlechtschromosomen, die die P2RY8-CRLF2 Fusion, eine Translokation von CRLF2 an die Immunglobulin-Schwerketten Transkriptions-Enhancer (IGH @ -CRLF2) und der CRLF2 F232C Punktmutation (siehe D) erzeugt. - CRLF2 Veränderungen wurden in 5% bis 8% der Kinder und 10% bis 15% der erwachsenen ALL, und mit einer höheren Inzidenz bei Hochrisiko-ALL, bei Patienten Spanisch / Latino Ethnizität, und bei Patienten mit Down-Syndrom festgestellt ( DS). IL7R gain-of-function Mutationen sind in 6% bis 10% aller gesehen und sind sowohl in der B- und T-Phänotypen festgestellt. CRLF2 Mitgliedschaft kaufen für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Kategorie weiter zu lesen.